这项随机对照III期临床研究，将初治局部晚期/不可切除或转移性腺癌、ESCC或Siewert 1型EGJ患者按1：1随机分为帕博利珠单抗联合化疗组或化疗组（图1）。研究设计比较复杂，首先，研究有两个主要研究终点，分别为OS和PFS。其次，研究的目标人群有四个，包括PD-L1 CPS≥10的ESCC人群、ESCC人群、PD-L1 CPS≥10的人群和整体人群。两个主要研究终点以及四个目标人群最终形成了七个主要的研究假设，即四个目标人群的OS，ESCC人群、PD-L1 CPS≥10人群以及整体人群的PFS。七个研究假设中任何一个达到了统计学的差异，即可认为获得了阳性的研究结果。

图1  KEYNOTE-590研究设计

梁斐教授强调，这样的研究假设其前提在于，需在七个研究假设之间合理分配，从而保证研究整体的α值控制在单侧0.025，相当于双侧0.05的水平。如图2所示，整体的α值在两个研究终点PFS和OS之间进行了拆分，其中，PFS的α值为0.002，OS的α值为0.023，ORR初始未分得任何的α值，只有当PFS和OS的结果为阳性时才会进行ORR的检验。与此同时，七个研究假设又进行了分层（图2），PFS方面，顶层为ESCC人群，α值为0.002；OS方面，顶层为PD-L1 CPS≥10的ESCC人群和ESCC人群，两者的α值分别为0.012和0.011。

图2  七个研究假设和ORR的α值分配以及分层

梁斐教授分析，KEYNOTE-590研究假设的设计是基于既往二线免疫治疗的KEYNOTE-181研究，后者发现了在PD-L1 CPS≥10的ESCC人群中，免疫治疗的获益最为显著，而ESCC人群较非ESCC人群的获益也更为明显。因此，KEYNOTE-590研究设计之初即将更多生存获益寄希望于PD-L1 CPS≥10的ESCC人群和ESCC人群。

PFS方面，三个研究假设之间α值分配采用的是顺序检验。这意味着，当ESCC人群的PFS结果P＜0.002，即可认为在ESCC人群中未消耗α值，可100%传递至下一层的PD-L1 CPS≥10人群；若PD-L1 CPS≥10人群的PFS仍是有统计学差异的，那么可继续传递至下一层的整体人群的PFS。反之，若ESCC人群的PFS结果没有统计学差异，那么无论PD-L1 CPS≥10人群和整体人群PFS的实际P值数值是多少，都无法得出确定性的结论，即如果ESCC人群的PFS结果失败，那么，后续两组人群的PFS结果都不能认为是成功的。

OS方面，设计更为复杂。首先，α值拆分至PD-L1 CPS≥10的ESCC人群为0.012和ESCC人群的0.011，当PD-L1 CPS≥10的ESCC人群OS结果为阳性时，其α值需要拆分为两份0.006，分别传递至ESCC人群和PD-L1 CPS≥10人群；若ESCC人群的OS也获得阳性结果，可将其α值100%传递至PD-L1 CPS≥10人群，这意味着如果PD-L1 CPS≥10的ESCC人群和ESCC人群均获得阳性结果时，PD-L1 CPS≥10人群可获得最高的α值，即0.023。当PD-L1 CPS≥10人群的OS为阳性结果时，其α值又可继续传递至整体人群。

梁斐教授介绍道，此次KEYNOTE-590研究因期中分析的优质结果，宣布研究成功。期中分析又称期间分析，是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较两组间的有效性和安全性。如果两组间的差异特别突出，可提前宣布研究成功，结束试验。需要注意的是，期中分析具有统计学差异的标准，不再是试验方案中初始分配的α值，而是基于初始分配α值、期中分析事件数占预计总事件数的比例以及具体的α值消耗函数，三者通过相应的方程式计算确定期中分析的α值，通常其远远小于初始分配的α值。

图3显示的是KEYNOTE-590研究期中分析的α界值，可以看到，PD-L1 CPS≥10的ESCC人群OS，其原始分配的α值为0.012，但实际期中分析的P值需要小于0.0086，远小于初始的α值，因此，其他OS研究终点都有相应的计算的α值。但是，PFS方面直接进行的最终分析，而没有进行期中分析，所以PFS的α界值均为0.002。

图3  KEYNOTE-590研究期中分析的α界值

最终OS结果显示，PD-L1 CPS≥10的ESCC人群、ESCC人群、PD-L1 CPS≥10的人群和整体人群都获得了小于α的P值，毫无疑问取得了阳性结果。其中（图4），PD-L1 CPS≥10的ESCC人群，使用帕博利珠单抗联合化疗较化疗组的mOS延长了5月余（13.9个月对8.8个月），HR为0.57（95% CI 0.43-0.75），获得了非常好的结果。ESCC人群的mOS延长了近3个月，分别为12.6个月和9.8个月，HR 0.72（95% CI 0.60-0.88）；PD-L1 CPS≥10人群的mOS延长了四月余（13.5个月对9.4个月，HR 0.62，95% CI 0.49-0.78）；整体人群的mOS获益近3个月（12.4个月对9.8个月，HR 0.73，95% CI 0.62-0.86）（图5）。

图4  PD-L1 CPS≥10的ESCC人群和ESCC人群的OS获益

图5  PD-L1 CPS≥10人群和整体人群的OS获益

梁斐教授特别指出，免疫治疗的一大特点是一旦起效，疗效持久。在四个目标人群的OS曲线中都可以看到，联合治疗组的后半程，约30%的患者OS进入了平台期，明显不同于化疗组趋近于0的OS曲线，这充分体现了免疫治疗一个非常重要的优势，即部分患者可以从免疫治疗长期获益。

PFS结果（图6），ESCC人群、PD-L1 CPS≥10人群和整体人群的P值均小于0.0001，毫无疑问获得了阳性结果。尽管mPFS在ESCC人群（mPFS为6.3个月对5.8个月）和整体人群（mPFS为6.3个月对5.8个月）中似乎均只提高了0.5个月，在PD-L1 CPS≥10人群中提高了2个月（mPFS为7.5个月对5.5个月），但三个HR结果都非常好，依次为0.65（95% CI 0.54-0.78）、0.65（95% CI 0.55-0.76）和0.51（95% CI 0.41-0.65）。

梁教授解释道，免疫治疗的PFS曲线较为独特，在治疗开始的阶段下降较为明显，因此联合治疗组和化疗组的PFS曲线在研究的初始阶段没有明显差异，分离较慢。但在后半程，联合治疗组12个月和18个月的PFS率为化疗组的2~4倍，这一优势无法体现在mPFS的数值上。由此可见，对于免疫治疗的PFS结果，不应仅比较mPFS的数值，更应该观察HR的数值和PFS率进行综合的判断。

图6  ESCC人群、PD-L1 CPS≥10人群和整体人群的PFS获益

梁斐教授强调，亚组分析常常因为缺乏样本量，无法获得足够的统计效能得出确定性的结论，因样本量较小，很容易出现可行区间上限小于1。因此，亚组分析时不能单纯观察其可行区间的上限是否超过1，更多的应该观察亚组分析的趋势，即不同亚组间的趋势是否一致。只要亚组间的趋势基本一致，即可认为其疗效在不同亚组之间是一致的。本次KEYNOTE-590研究结果的亚组分析（图7）可以看到，帕博利珠单抗联合化疗对比化疗的OS和PFS获益在ECOG PS 0或1、不同年龄、性别、组织学类型（ESCC或腺癌）以及不同的PD-L1表达水平人群中有着较一致的趋势。PD-L1高表达人群的获益更多，但是在PD-L1低表达人群中同样可以观察到联合治疗的OS和PFS的获益。

图7  KEYNOTE-590研究亚组的OS及PFS获益

审批号：MI-PD1-0632-CN

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