复旦大学附属华山医院神经内科    周磊  全超

      回顾2019年多发性硬化（MS）领域发表的诸多文献，最新进展主要涉及到了生物学标志物和影像学，下面将分别展开陈述。

阴燃病灶

      2019年MS影像学进展中谈的最多的就是阴燃病灶。所谓MS磁共振上的阴燃病灶，其病理实质是一种慢性活动性的炎症病灶，病灶周围聚集了巨噬细胞及活化的小胶质细胞。在3.0T或7.0T的磁共振磁敏感序列（如SWI）上病灶周围出现顺磁环（铁环）。阴燃病灶是一种非急性病灶，一般不伴有强化。在随访过程中，这种病灶一般不缩小，大小保持稳定或逐年变大。临床上这种病灶代表持续的组织损伤，与病程上的侵袭性有关。文献报道，MS这种脑白质顺磁环病灶的个数与脊髓病灶和脊髓萎缩显著相关，同时与认知功能障碍相关，顺磁环病灶提示预后差。在一项192例的MS患者的长期MR随访过程中，84（44%）例患者没有这种脑白质顺磁环病灶；66（34%）例患者有1-3个；42（22%）例患者有4个以上病灶，这部分患者有更严重的运动和认知障碍，进展型MS患者的比例是无脑白质顺磁环病灶患者的6倍。以阴燃病灶为代表的慢性活动性白质病变能预测原发进展型多发性硬化的进展程度，这在ocrelizumab的三期药物临床试验ORATORIO中得到应用体现，列入了该药物临床疗效的观察，使用ocrelizumab可以减少慢性活动性白质病变的数量和体积。此外磁共振T2序列上萎缩病灶和阴燃病灶一样同样反映着疾病的进展，它的体积增多代表着神经多次修复，预示着疾病向继发进展型趋势发展。在一项包含了1612例受试者（其中复发缓解型MS1089例、252例进展型MS、124例临床孤立综合征、147例健康人）的研究中，萎缩的T2病灶体积与残疾的严重程度、进展型MS的比例呈正相关。每增加1mL萎缩的T2病灶，残疾功能进展增加23%，增加16%的可能性向进展型MS转化。萎缩的T2病灶在残疾程度进展的前6个月内即可出现。

神经丝轻链（NfL）

      多发性硬化疾病过程中的神经变性一直是研究热点，NfL是一个很好的生物学指标来反应神经轴索的变性。神经丝是神经元细胞骨架的组成成分，轴突损伤后，细胞骨架蛋白包括神经丝被释放到细胞外隙，然后进入CSF及血液，因而可作为神经轴索变性的标记物。最新的NfL的检测是第四代single-molecule array（SiMoA）法，SiMoA的敏感度是传统ELISA的126倍，尽管NfL在血液中浓度比在CSF中低， SiMoA也能实现高度敏感的NfL水平检测。在一个症状前MS患者的研究中，血清NfL可以在早于临床症状6年以及1年时就被检测到已经升高，在出现临床症状1年时升高更明显，由25pg/ml至45.1pg/ml，提示血清NfL水平可作为MS患者的疾病活动预测指标。在另一个长达12年多发性硬化患者的研究中，血清NfL水平的高低与疾病的进展程度及脑萎缩呈正相关。在这份研究中，607例患者（包含临床孤立综合征；复发缓解型、继发进展型、原发进展型MS）均检测到升高的血清NfL水平，脑萎缩10年的患者较脑萎缩1年时血清NfL水平升高18%，脑萎缩的程度在高水平的血清NfL患者中更易见到，疾病修饰治疗药物的使用可明显降低血清NfL水平。因此血清NfL水平可做为多发性硬化患者疾病活动和进展的一个评估指标。

      2019年华山神经内科脱髓鞘专业组做了一系列研究工作。通过对AQP4抗体阳性NMOSD队列的血管OCT成像，发现NMOSD眼底在视神经炎发作之前就已存在节细胞复合层（GCC）的萎缩及视网膜血流密度的下降，率先提出了NMOSD眼底存在“原发性视网膜血管病”的概念。通过对AQP4抗体阳性NMOSD和MOG抗体阳性脱髓鞘病队列的临床特征比较分析，提出弥漫性皮层脑炎是MOG脱髓鞘的重要特征性表现。在NMOSD的off-label治疗方面，通过网状荟萃分析，提出利妥昔单抗是目前NMOSD治疗效果最优者，而吗替麦考酚酯则为耐受性最为良好的口服治疗。通过对MOG脱髓鞘和AQP4抗体阳性NMOSD外周血淋巴细胞功能的对比分析，提出MOG脱髓鞘存在显著的调节性/记忆性B细胞功能失衡，伴随滤泡辅助T细胞上调。脱髓鞘团队放射科合作伙伴通过对多发性硬化（MS）的DKI成像研究，揭示DKI中扩散和峰度参数可作为反映复发缓解型MS脑组织微损伤的影像学指标；脱髓鞘团队放射科合作伙伴对MOG脱髓鞘和AQP4抗体阳性NMOSD颅内病灶分布进行了Lobe-wise 和voxel-wise的定量比较，结果发现MOG-脱髓鞘的病灶更大概率分布于颞叶、额叶、顶叶、小脑、脑桥、中脑、灰质和近皮质白质，病灶体积较大、分布更为分散。综上所述所有相关研究成果均已在国外杂志上发表。

      纵观2019年国际MS领域的研究，虽然没有重磅的新临床试验公布数据，但是在临床科研领域的研究还是遍地开花，尤其是磁共振阴燃病灶和神经丝轻链的研究还是取得了令人鼓舞的进展。本团队也在MS和NMO领域取得了一些研究成果，但是我们仍然保持着谦恭积极的心态，展望2020，各种研究将继续前进，我们会时刻保持与时俱进！

参考文献

1   Absinta M, Pascal S, Masuzzo F, et al. Association of chronic active multiple sclerosis lesions with disability in vivo. JAMA Neurol 2019. Published online Aug 12. DOI:10.1001/jamaneurol.2019.2399.

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3   Genovese AV, Hagemeier J, Bergsland N, et al. Atrophied brain T2 lesion volume at MRI is associated with disability progression and conversion to secondary progressive multiple sclerosis. Radiology 2019; published online Sept 24. DOI:10.1148/radiol.2019190306

4   Zivadinov R, Horakova D, Bergsland N, et al. Atrophied brain T2 lesion volume at MRI is associated with disability progression and conversion to secondary progressive multiple sclerosis. Am J Neuroradiol 2019; 40: 446–52.

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7   Wallin MT, Culpepper WJ, Campbell JD, et al. The prevalence of MS in the United States: a population-based estimate using health claims data. Neurology 2019; 92: e1029–40.