邱录贵 教授

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等 6 种核心期刊编委/常务编委

邱录贵教授采访视频

立足未被满足的临床需求，新型 BTK 抑制剂率先在美国获美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，来自我国民族企业对卓越的不懈追求。北京时间 2019 年 11 月 15 日（美国 EST 时间 2019 年 11 月 14 日），由百济神州公司研发生产的，既往在淋巴瘤治疗中占有重要地位的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的新型产品——泽布替尼（英文商品名：BRUKINSA™，英文通用名 zanubrutinib）于美国获批上市，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者, 这是首次经 FDA「突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation）」快速通道并在美国成功获批上市的首个中国自主研发药物。作为这一药物多项上市前临床研究的参与者，邱录贵教授结合自身经验，发表了对泽布替尼的期待，及其上市引发的相关思考，内容如下。

从我国淋巴瘤诊疗现状谈起

从淋巴瘤治疗后的生存情况来看，我国淋巴瘤患者的生存数据应该说不够理想。如弥漫大 B 细胞性淋巴瘤欧美国家五年生存率可达到 60%～70%，而我国仅 35%～40%。欲进一步提升我国淋巴瘤患者的生存情况，建议一方面加强诊断的精确性，从病理诊断到预后分层，另一方面则应不断强调地区间治疗的规范性。另外，我国对患者生活质量方面的随访未给予足够关注。总体来讲，我国目前的淋巴瘤诊疗现状还是有很大的改善空间，需在更多方面做更多努力，而这需要学界的同仁携手共进。

以点带面，从靶向治疗在淋巴瘤治疗中的地位看泽布替尼的「不凡」

目前来讲，靶向治疗在淋巴瘤治疗当中的地位已越来越重要。首个分子靶向治疗药物——CD20 单克隆抗体利妥昔单抗的上市，很大程度上使弥漫大 B 细胞淋巴瘤、惰性淋巴瘤等亚型淋巴瘤的缓解率和生存率得到了极大改善。

回过头来看，靶向治疗在 B 细胞淋巴瘤，尤其是惰性 B 细胞淋巴瘤中，可谓是转化医学的典范，即人们通过对 B 细胞淋巴瘤，特别是惰性 B 细胞淋巴瘤发病的分子机制，了解到这一类疾病是由于 B 细胞受体的持续活化，继而引起下游激酶酶活性升高，如 BTK 激酶、PI3K 相关激酶活性升高，进一步引起了 PI3K/AKT/mTOR 或 NF-κB 通路信号通路的活化。因此，近十年针对上述激酶、通路开发出了一系列的分子靶向药物，包括 BTK 抑制剂、AKT 抑制剂，mTOR 抑制剂和 NF-κB 信号通路相关的抑制剂等。

上述药物的研发为整个 B 细胞淋巴瘤，尤其是惰性 B 细胞淋巴瘤的治疗模式，带来了革命性的变化，也占据着越来越重要的作用，其中最为突出的就是 BTK 的抑制剂。自第一代 BTK 抑制剂伊布替尼上市到应用于临床，其在包括慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症及其他惰性 B 细胞淋巴瘤等亚型的治疗中，均观察到了非常好的效果。其单药或联合的应用，使得惰性 B 细胞性淋巴瘤的治疗模式发生了根本性的变化，并在很大程度上替代了传统化疗或免疫化疗作为一线治疗，为疾病的治疗带来了极大改变。

新型 BTK 抑制剂——更精准、更安全

新型泽布替尼在结构上进行了优化，最主要的就是避免了对其他信号通路的作用，使其选择性更高、脱靶效应更低，因此疗效更有保证。不仅如此，泽布替尼还可能避免由于对其他信号通路的影响而引起的毒副作用，在安全性方面有更加明显的优势。目前为止，无论从理论上还是初步临床试验结果来看，通过对近 700 例接受泽布替尼治疗患者的安全性分析表明，泽布替尼的安全性似乎高于伊布替尼，所有因毒副反应停药的患者比例不到 10%，其中真正因药物相关毒副反应停药的患者比例不超过 4%¹。

可以透露的是，新型 BTK 制剂泽布替尼已经在中国完成了包括套细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和华氏蛋白血症的注册临床试验。套细胞性淋巴瘤的适应证预计将很快获批，慢性淋巴细胞白血病会紧随其后。

在今年 EHA 会议上，两项应用泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症国际多中心临床试验结果公布。由澳大利亚专家牵头，应用泽布替尼单药治疗初治或复发/难治华氏巨球蛋白血症的研究，取得了非常好的效果，总有效率达 92%，其中初治患者有效率超过 96%，复发/难治患者有效率则可达 90%，且近一半患者（47%）患者达到深度缓解²。

在此基础上，当前正在开展，泽布替尼与伊布替尼用于华氏巨球蛋白血症治疗的头对头临床试验，该试验分为两部分，一部分纳入 MYD88 突变型华氏巨球蛋白血症患者，进行随机对照临床研究，另外一部分则纳入 MYD88 野生型患者，以期进一步观察泽布替尼，在既往无法通过应用 BTK 抑制剂得到较好治疗患者中的疗效。会议公布了初步结果，在单臂 MYD88 野生型患者组中，泽布替尼同样观察到了非常好的治疗效果，有效率超过 80%。可以说，初步的数据已经令人非常激动和鼓舞。相信随着该研究数据的不断发布，泽布替尼为 MYD88 野生型患者带来了很大希望³。

源自中国的 best in class，民族企业的腾飞

既往，我国的制药行业发展相对来说较缓慢，十年前，我国制药仍以仿制为主，缺乏真正具有自主知识产权的创新药物。随着社会、经济水平和科技水平的飞速发展，近年来，我国生物医药行业取得了较大突破，一系列我国本土创制、开发的药物越来越多。这无论从临床医生还是患者角度来讲，均带来了很多切实的获益，如药物可及性的大大提高、药物价格的显著降低，最直接的就是，能够提高患者治疗的近期效果和远期生存，同时包括生存质量的提高，这是非常值得我们欣喜的。

以百济神州自主研发的新型 BTK 抑制剂——泽布替尼来说，从我们中心参加的泽布替尼多项临床研究来看，泽布替尼在慢性淋巴细胞白病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等方面均具有非常好的疗效和安全性，患者耐受性较好。同时，其在不同适应证一线治疗方面也进行了初步探索。因此，泽布替尼的上市非常值得我们期待。

泽布替尼优先于美国上市，第一方面应该说值得欣喜，表明我们国家在医药创医药研发方面那么已经达到了一定水平，能够获得生物医药更为发达的国家的批准上市，值得我们欣喜和骄傲。当然，从中国医生的角度来说，也很期望中国患者可以很快应用优质药物进行治疗。

最后，邱录贵教授指出，对于我国广大青年临床及科研工作者来说，最重要的就是继续踏实做好基础工作，打好基本功。淋巴瘤分型多，诊断较为复杂，且治疗个体差异较大，因此，在规范化治疗的基础上做好预后分层十分重要。而在科研方面，则应持续加强对淋巴瘤的基础研究，不断加深对疾病的理解，尤其是在我国发病率较高的 T 细胞与 NK 细胞淋巴瘤。

当然，从创新的角度来谈，除跟踪国外发现的已知靶点，也希望能够通过努力发现新靶点，开发原始创新药物，进一步提高我国医药整体水平、提升我国医药在国际上的地位，从而造福更多患者。

参考文献：

1.Constantine S. Tam. et al. Pooled Analysis of Safety Data From Monotherapy Studies of The Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, Zanubrutinib (BGB-3111), in B-Cell Malignancies EHA 2019 Abstract: PS1159

2.Judith Trotman. et al. Updated Safety and Efficacy Data in a Phase 1/2 Trial of Patients with Waldenstrom Macroglobulinaemia (WM) Treated with the Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Zanubrutinib (BGB-3111)  EHA 2019 Abstract: PF481

3.Meletios Dimopoulos, et al. MAJOR RESPONSES IN MYD88 WILDTYPE (MYD88WT) WALDENSTRÖM MACROGLOBULINEMIA (WM) PATIENTS TREATED WITH BRUTON TYROSINE KINASE (BTK) INHIBITOR ZANUBRUTINIB (BGB-3111) EHA 2019 Abstract: PF487