本文作者：徐蓓 复旦大学附属中山医院闵行梅陇院区

引言

胶质瘤作为原发性脑肿瘤中最为常见的类型，起源于神经胶质细胞。依据世界卫生组织（WHO）的分类体系，胶质瘤被划分为低级别（I - II 级）与高级别（III - IV 级），其中高级别胶质瘤（High - Grade Gliomas, HGGs）以其高度侵袭性及不良预后，严重威胁患者生命健康。尽管近年来在手术、放疗、化疗及靶向治疗等多领域取得了一定程度的进展，但 HGGs 患者的总体生存率仍处于较低水平。因此，深入剖析 HGGs 的生物学特性，探索更为有效的治疗策略，已成为当前神经肿瘤学领域亟待解决的关键科学问题。

一、高级别胶质瘤的病理特征

（一）组织学类型

1.多形性胶质母细胞瘤（GBM, WHO IV 级）

GBM 是最为常见且恶性程度最高的 HGG，约占所有胶质瘤的 50% - 60%。其组织学表现呈现出显著的异质性，镜下可见肿瘤细胞形态多样，呈多形性改变，核分裂象频繁出现，常伴有坏死灶及微血管增生现象。坏死区域周边可见肿瘤细胞呈栅栏状排列，此为特征性的假栅栏状坏死。微血管增生则表现为内皮细胞肿胀、多层堆叠排列，形成类似肾小球样的结构。

2.间变性星形细胞瘤（AA, WHO III 级）

AA 的恶性程度相较于 GBM 略低，肿瘤细胞具有明显的间变特征，表现为细胞密度显著增加、核异形性突出、核分裂象增多，不过坏死和微血管增生现象相对少见。与 GBM 相比，AA 患者的预后相对较好，但复发率依然居高不下。

3.间变性少突胶质细胞瘤（AO, WHO III 级）

AO 由少突胶质细胞恶变而来，肿瘤细胞形态与少突胶质细胞相似，呈圆形或卵圆形，细胞核圆形且深染，细胞质透亮，呈现典型的 “煎蛋样” 外观。AO 具有独特的遗传学特征，如 1p/19q 联合缺失，该遗传学改变与患者对化疗的敏感性以及较好的预后密切相关。

（二）分子生物学特征

1.IDH 基因突变

异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因包含 IDH1 和 IDH2，其突变在 HGGs 中具有关键意义。约 70% - 80% 的低级别胶质瘤以及继发性 GBM 存在 IDH 基因突变，而原发性 GBM 中 IDH 基因突变率仅约为 5%。IDH 基因突变致使其编码的酶活性发生改变，催化 α - 酮戊二酸（α - KG）生成 2 - 羟基戊二酸（2 - HG），2 - HG 的大量累积可对细胞的表观遗传学修饰、代谢重编程以及细胞分化等生物学过程产生影响，进而推动肿瘤的发生与发展。同时，IDH 基因突变状态亦是 HGGs 重要的预后及诊断标志物，IDH 突变型 HGGs 患者的预后显著优于野生型患者。

2.MGMT 启动子甲基化

O6 - 甲基鸟嘌呤 - DNA 甲基转移酶（MGMT）是一种 DNA 修复酶，能够修复由烷化剂化疗药物导致的 O6 - 甲基鸟嘌呤损伤，使得肿瘤细胞对化疗产生耐药性。MGMT 启动子甲基化可导致 MGMT 基因表达沉默，从而使肿瘤细胞对烷化剂化疗药物（如替莫唑胺）的敏感性显著增加。研究表明，MGMT 启动子甲基化的 GBM 患者接受替莫唑胺化疗后，生存期得以明显延长。因此，检测 MGMT 启动子甲基化状态对于指导 GBM 的化疗方案制定具有至关重要的意义。

3.EGFR 基因扩增与突变

表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增和突变在 GBM 中较为常见，发生率约为 40% - 60%。EGFR 基因扩增可导致其蛋白过度表达，激活下游一系列信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭以及血管生成。其中，EGFRvIII 是 EGFR 最为常见的突变体，为 EGFR 基因外显子 2 - 7 缺失的框架内缺失突变，该突变体缺乏配体结合结构域，呈组成型激活状态。EGFRvIII 的表达与 GBM 的恶性程度以及不良预后紧密相关，同时也是极具潜力的治疗靶点。

二、高级别胶质瘤的发病机制

（一）细胞起源

目前，关于 HGGs 的细胞起源问题尚未完全明晰，主要存在两种假说。一种观点认为 HGGs 起源于神经干细胞（NSCs）或神经前体细胞（NPCs），这些细胞具备自我更新以及多向分化潜能，在致癌因素的作用下发生恶变，进而形成肿瘤。支持该假说的证据包括在 HGGs 中检测到表达神经干细胞标志物（如巢蛋白 Nestin）的肿瘤细胞，且这些细胞具有肿瘤起始能力。另一种假说则认为 HGGs 起源于已分化的神经胶质细胞，在特定条件下发生去分化，重新获得干细胞特性，从而转化为肿瘤细胞。例如，在部分实验模型中，通过诱导成熟的星形胶质细胞表达特定的癌基因，可使其发生恶性转化，形成类似于 GBM 的肿瘤。

（二）肿瘤微环境

肿瘤微环境在 HGGs 的发生、发展以及侵袭转移过程中发挥着至关重要的作用。HGGs 的肿瘤微环境由肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、淋巴细胞、内皮细胞、细胞外基质等多种成分共同构成。

1.肿瘤相关巨噬细胞

TAMs 是肿瘤微环境中数量最为丰富的免疫细胞，可分为 M1 型和 M2 型。M1 型巨噬细胞具有抗肿瘤活性，能够通过分泌细胞因子、活性氧等物质杀伤肿瘤细胞；而 M2 型巨噬细胞则具有促肿瘤作用，可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、血管生成以及免疫逃逸。在 HGGs 中，肿瘤细胞可分泌多种细胞因子（如 CSF - 1、IL - 10 等），诱导巨噬细胞向 M2 型极化，从而营造出有利于肿瘤生长的微环境。

2.血管生成

HGGs 具有高度的血管生成特性，肿瘤血管不仅为肿瘤细胞提供必要的营养物质和氧气，还参与肿瘤细胞的侵袭和转移过程。血管内皮生长因子（VEGF）是促进肿瘤血管生成的关键因子，在 HGGs 中呈现高表达状态。此外，其他血管生成相关因子（如 PDGF、FGF 等）也在 HGGs 血管生成过程中发挥重要作用。肿瘤血管的结构和功能存在异常，表现为血管壁不完整、通透性增加，这不仅严重影响化疗药物的递送效果，还为肿瘤细胞进入血液循环创造了有利条件。

3.免疫逃逸

HGGs 可通过多种复杂机制逃避免疫系统的监视和杀伤。一方面，肿瘤细胞可下调主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，减少抗原呈递，使得 T 细胞难以识别肿瘤细胞；另一方面，肿瘤细胞可分泌免疫抑制因子（如 TGF - β、IDO 等），抑制免疫细胞的活性，促进调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的产生，构建免疫抑制微环境。此外，肿瘤微环境中的免疫检查点分子（如 PD - 1/PD - L1）表达上调，可抑制 T 细胞的活化和功能，进一步推动肿瘤免疫逃逸。

三、高级别胶质瘤的诊断方法

影像学检查

1.磁共振成像（MRI）

MRI 是诊断 HGGs 最为常用且至关重要的影像学手段。在 T1 加权像上，HGGs 通常表现为低信号或等信号，T2 加权像和 FLAIR 序列上呈高信号，信号分布不均匀，常伴有坏死、囊变和出血现象。增强扫描时，GBM 多表现为显著的不均匀强化，呈典型的 “花环样” 强化，中心坏死区无强化；AA 和 AO 的强化程度相对较弱，可为均匀或不均匀强化。此外，MRI 功能成像技术如磁共振波谱成像（MRS）、扩散张量成像（DTI）、灌注加权成像（PWI）等，有助于深入了解肿瘤的代谢、结构以及血流灌注等特征，显著提高 HGGs 的诊断准确性及鉴别诊断能力。例如，MRS 可检测肿瘤组织中胆碱（Cho）、N - 乙酰天门冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）等代谢物的含量变化，HGGs 中 Cho 升高，NAA 降低，Cho/Cr 和 Cho/NAA 比值升高；DTI 可清晰显示肿瘤组织内神经纤维束的走行和破坏情况，对于评估肿瘤的侵袭范围以及手术方案的制定具有重要指导意义；PWI 可准确反映肿瘤的血流灌注状态，HGGs 的相对脑血容量（rCBV）值通常高于正常脑组织。

2. 计算机断层扫描（CT）

CT 检查在 HGGs 诊断中的应用相对 MRI 较少，但在发现肿瘤内钙化、出血以及颅骨侵犯等方面具有一定优势。HGGs 在 CT 平扫上多表现为低密度或等密度肿块，边界模糊不清，增强扫描后可见不同程度的强化。

四、高级别胶质瘤的治疗手段

（一）手术治疗

手术切除是 HGGs 的主要治疗手段之一，其目标是在安全可行的前提下，尽可能彻底地切除肿瘤组织，以缓解颅内压增高症状，同时获取肿瘤组织用于病理诊断和分子检测。对于 GBM，应积极争取最大范围的肿瘤切除，研究表明，肿瘤切除程度与患者生存期密切相关，全切患者的生存期显著长于部分切除患者。然而，由于 HGGs 具有侵袭性生长的特性，常累及重要脑功能区，实现肿瘤的完全切除往往颇具难度。近年来，随着神经导航、术中磁共振成像（iMRI）、荧光引导手术等先进技术的广泛应用，有助于提高肿瘤的切除率，减少手术对正常脑组织的损伤。例如，5 - 氨基乙酰丙酸（5 - ALA）荧光引导手术可使肿瘤组织在术中发出荧光，便于术者精确识别肿瘤边界，实现更为精准的肿瘤切除。

（二）放射治疗

放射治疗在 HGGs 的综合治疗中占据关键地位。术后放疗能够有效杀灭残留的肿瘤细胞，延缓肿瘤复发，提高患者生存率。对于 GBM，标准的放疗方案为总剂量 60Gy，分 30 次照射，同时联合替莫唑胺同步化疗，该治疗模式可显著延长患者的生存期。此外，对于无法手术切除或术后复发的 HGGs 患者，放疗也可作为姑息治疗手段，缓解症状，提升患者生活质量。近年来，立体定向放射外科（SRS）如伽玛刀、射波刀等在 HGGs 治疗中的应用逐渐增多，适用于治疗体积较小（直径≤3cm）、位置较深或术后残留的肿瘤病灶。SRS 可通过聚焦照射，给予肿瘤高剂量照射，同时最大限度地减少对周围正常脑组织的损伤。

（三）化学治疗

化疗在 HGGs 治疗中发挥着重要作用。替莫唑胺是目前治疗 HGGs 最为常用的化疗药物，属于口服烷化剂，能够透过血脑屏障，在体内转化为具有细胞毒性的甲基化剂，作用于 DNA，导致肿瘤细胞死亡。如前所述，MGMT 启动子甲基化状态是影响替莫唑胺疗效的关键因素，对于 MGMT 启动子甲基化的 GBM 患者，替莫唑胺化疗效果显著。除替莫唑胺外，其他化疗药物如洛莫司汀、丙卡巴肼、长春新碱等也可用于 HGGs 的治疗，常采用联合化疗方案。此外，针对 HGGs 的分子靶点，研发了一系列靶向化疗药物，如针对 EGFR 的厄洛替尼、吉非替尼，针对 VEGF 的贝伐单抗等。贝伐单抗可通过抑制血管生成，减少肿瘤血供，发挥抗肿瘤作用，已被批准用于复发 GBM 的治疗，可有效缓解患者症状，延长无进展生存期，但对总生存期的改善效果尚不明确。

（四）其他治疗方法

1.免疫治疗

免疫治疗是近年来 HGGs 治疗领域的研究热点，涵盖免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗等。免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等，通过阻断 PD - 1/PD - L1 等免疫检查点分子，解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，激活免疫系统杀伤肿瘤细胞。然而，目前免疫检查点抑制剂在 HGGs 中的单药治疗效果有限，可能与 HGGs 肿瘤微环境的高度免疫抑制状态有关。过继性细胞免疫治疗如 CAR - T 细胞治疗，是将经过基因修饰的 T 细胞回输到患者体内，使其特异性识别并杀伤肿瘤细胞。在 HGGs 的临床研究中，CAR - T 细胞治疗显示出一定的疗效，但也面临着肿瘤异质性、脱靶效应、神经毒性等诸多问题。肿瘤疫苗则是通过激发机体自身的免疫系统，产生针对肿瘤抗原的特异性免疫反应，达到杀伤肿瘤细胞的目的。目前多种肿瘤疫苗（如 DC 疫苗、EGFRvIII 疫苗等）正在进行临床试验，初步结果显示出一定的安全性和有效性，但仍需进一步深入研究验证。

2.基因治疗

基因治疗是通过将治疗性基因导入肿瘤细胞或宿主细胞，以纠正或补偿基因缺陷、抑制肿瘤生长。例如，利用腺病毒载体将野生型 p53 基因导入 p53 基因缺失的肿瘤细胞，可诱导肿瘤细胞凋亡；通过 RNA 干扰技术沉默肿瘤细胞中与增殖、侵袭相关的基因（如 VEGF、MMPs 等），可抑制肿瘤生长和转移。基因治疗在 HGGs 的研究中取得了一定进展，但在基因载体的安全性、靶向性以及基因转染效率等方面仍面临严峻挑战，尚未广泛应用于临床实践。

3.电场治疗

电场治疗是一种新型的物理治疗方法，通过在肿瘤部位施加特定频率和强度的交变电场，干扰肿瘤细胞有丝分裂过程中纺锤体的形成和染色体的分离，导致肿瘤细胞死亡。电场治疗具有无创、副作用小等优点，已被批准用于新诊断和复发 GBM 的治疗。临床研究表明，电场治疗联合替莫唑胺化疗可显著延长 GBM 患者的生存期，且不增加不良反应发生率。

五、高级别胶质瘤的预后因素

（一）临床因素

1.年龄

年龄是影响 HGGs 患者预后的重要因素之一。一般而言，年龄越大，患者预后越差。研究显示，年龄大于 65 岁的 GBM 患者中位生存期显著短于年龄小于 65 岁的患者。这可能与老年患者身体机能衰退、对治疗的耐受性降低以及肿瘤生物学行为更具侵袭性等因素密切相关。

2.Karnofsky 功能状态评分（KPS）

KPS 评分可反映患者的日常生活自理能力和活动状态，是评估 HGGs 患者预后的重要指标。KPS 评分越高，表明患者的一般状况越好，对治疗的耐受性越强，预后相对较好。通常 KPS 评分≥70 分的患者生存期较长，而 KPS 评分＜70 分的患者预后较差。

3.肿瘤切除程度

如前文所述，肿瘤切除程度与 HGGs 患者的生存期紧密相关。手术全切肿瘤患者的预后明显优于部分切除或活检患者。因此，在保障患者神经功能的前提下，尽可能提高肿瘤切除率对于改善患者预后具有极为重要的意义。

（二）病理及分子生物学因素

1.组织学类型和分级

不同组织学类型和分级的 HGGs 预后存在显著差异。GBM 作为恶性程度最高的 HGG，预后最差，中位生存期约为 12 - 15 个月；AA 和 AO 的预后相对较好，但仍具有较高的复发风险。肿瘤分级越高，细胞的异型性和增殖活性越强，预后越差。

2.IDH 基因突变状态

IDH 基因突变是 HGGs 重要的预后标志物，IDH 突变型患者的生存期明显长于野生型患者。无论是在低级别胶质瘤还是高级别胶质瘤中，IDH 基因突变均与较好的预后相关。这可能与 IDH 基因突变导致肿瘤细胞代谢和表观遗传学改变，使其恶性程度降低有关。

3.MGMT 启动子甲基化状态

MGMT 启动子甲基化的 GBM 患者接受替莫唑胺化疗后，生存期显著延长。因此，MGMT 启动子甲基化状态是预测 GBM 患者对替莫唑胺化疗敏感性及预后的重要指标。对于 MGMT 启动子甲基化的患者，应积极采用替莫唑胺化疗；而对于 MGMT 启动子未甲基化的患者，可能需要探索其他更为有效的治疗策略。

4.染色体 1p/19q 联合缺失

在 AO 中，1p/19q 联合缺失与患者对化疗的敏感性以及较好的预后相关。具有 1p/19q 联合缺失的 AO 患者接受化疗后，生存期明显长于无联合缺失的患者。因此，检测 1p/19q 联合缺失状态对于 AO 的治疗方案选择和预后评估具有

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