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专家谈基因检测在卵巢癌诊疗中的临床意义

2022-03-02作者:商务发展中心二中心-刘娟经验
其他非原创

生物标志物是一种被客观测量和评估的特征,可作为正常生物过程、致病过程或对治疗干预的药理学反应的指标1。随着卵巢癌的治疗进入以PARP抑制剂为代表的靶向治疗时代,可识别其敏感性、协助其最大化发挥“合成致死”作用的生物标志物变得日渐重要,如乳腺癌易感基因 (BRCA) 基因突变、同源重组修复 (HRR) 基因突变和同源重组缺陷 (HRD)状态等2。本报邀请西安交通大学第一附属医院安瑞芳教授、湖南省肿瘤医院王静教授、山东省立医院李长忠教授对这一话题发表真知灼见,现整理如下,以飨读者。


Q:近年来,卵巢癌的生物标志物发展及其检测现状如何?

安瑞芳教授:随着科研进步,我们发现,卵巢癌的生物标志物与肿瘤治疗靶点息息相关,其中最常见的是BRCA和HRD。胚系BRCA1和BRCA2突变约占上皮性卵巢癌患者的21.8%3,HRD约占所有患者的50%4

在生长发育过程中,体内外的损伤可能会导致DNA修复途径的突变,进而引发基因不稳定性及肿瘤生长5。HRR是正常细胞修复 DNA双链断裂损伤 (DSB) 的重要途径,HRR突变与卵巢癌发病密切关联。一般人群的卵巢癌终生累积发病风险约为1%-2%,但BRCA1突变携带者却增至39-63%,BRCA2突变携带者增至16.5%-27%,突变携带者罹患前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤等肿瘤的患病风险也比一般人群患病风险更高。且该突变不仅存在于体细胞,也存在于生殖细胞中,有50%的概率遗传给后代6

并且,HRR相关通路突变可导致HRD,不能正常修复 DNA双链断裂。表现为对引起DNA断裂的铂类药物以及PARP抑制剂高度敏感,因而HRR及HRD状态已成为卵巢癌治疗相关的重要生物标志物,提示这类患者都是潜在的铂类药物及PARP抑制剂的获益对象7

国内外指南2、7、8、9均一致推荐:卵巢癌患者在初次病理学检查确诊时进行BRCA1/2突变检测,对HRD状态检测持积极态度。

目前,国内对于BRCA1/2检测一般采用二代测序 (NGS) 或称高通量测序的方法。与BRCA1/2基因检测类似,HRR基因检测同样采用NGS方法,通常在多基因panel上进行。

对于HRD检测并无统一标准,其原理是基于细胞内因HRD而引起的DNA损伤,将以一些特定且可识别的方式在基因组上留下痕迹,如杂合性丢失 (LOH) 、端粒等位基因失平衡 (TAI) 和大片段迁移 (LST) 等。HRD检测也采用NGS方法,通常包括两个部分,BRCA1/2突变状态及基因组不稳定性状态的评分,或称HRD score。对于后者,一般通过对细胞内单核苷酸多态性位点 (SNP) 进行检测和计算得出7

目前国际上HRD检测有2个比较成熟的技术平台,而国内HRD检测产品尚在研发过程之中。

根据国际妇癌协会 (IGCS) 双年会上发布的中国大样本多中心卵巢癌患者BRCA基因突变研究数据显示,约56%的卵巢癌患者了解BRCA基因突变会增加卵巢癌患病风险,但只有23%的患者及其家属接受过BRCA基因检测;此外,由于国内HRD检测尚不规范,故检测率也较低10。希望在提高大众疾病认知基础上,不断规范化基因检测的流程和结果解读,更好地支持临床治疗方案的选择,从而提高患者生存。


Q:目前BRCA、HRR和HRD检测在卵巢癌患者中的临床应用情况如何?


王静教授:针对BRCA突变,《基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识》11及《基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南(2019版)》12对其检测做出了规范,以提高BRCA1/2检测的准确性和可重复性,能更有效地进行遗传风险评估、治疗决策和预后判断,指导临床实践。目前在中国BRCA 检测并没有在全国纳入医保,并基于便利性、经济因素和遗传咨询的考虑,胚系BRCA检测仍然是临床上首选,当然这意味着可能会遗漏约3%13 BRCA体系突变的患者,因此对胚系BRCA突变阴性的患者仍然有必要进一步检测,当然新诊断卵巢癌患者如果能同时进行胚系和体系基因检测是最高效率的14,目前BRCA检测在卵巢癌当中已成为比较成熟的生物标志物检测。由于大众对于BRCA基因有关知识的逐渐了解及熟悉,BRCA检测近年来越来越容易被患者所接受,检测率也逐年上升。

HRD状态对于肿瘤BRCA1/2检测阴性患者维持治疗的选择具有重要的参考价值。目前HRD genomic scar检测,全球范围内仅2种HRD检测产品在大型Ⅲ期临床研究中得到验证,并已经得到美国FDA的批准,国内已有公司推出相关产品,但尚无成熟的产品,根据国家药品监督管理局(NMPA)及美国FDA对于伴随诊断试剂、基于NGS技术的肿瘤基因突变检测试剂等通用的技术指导原则,体外诊断试剂盒通常需要经过设计、开发、分析性能验证、临床验证几个阶段,国内基因公司也在积极探索和开发出配套算法,但仍待进行严谨的临床验证。

当HRD检测不可及时,可考虑对肿瘤组织进行HRR基因检测。多种因素可导致同源重组修复缺陷,但很多还属于未知。几项卵巢癌PARP抑制剂相关临床研究证实了HRR基因突变可能增加细胞对PARP抑制剂的敏感性15-17;当前二代测序核心panel检测出卵巢癌HRR突变率30%18左右 。而根据既往的临床研究结果均显示,卵巢癌HRD阳性率在50%19-20左右,HRR gene panel检测仍然会漏检未知原因/表观修饰的HRD患者。目前不同临床研究使用不同公司的HRR基因 panel,所包含的基因各异,研究证据有限,因此对于HRR基因突变的临床意义仍存在争议,临床使用需谨慎解读。当前国内获得undefined注册的检测产品只有一家基因公司的NGS试剂盒,但是仅仅能检测BRCA1/2基因;国内较多检测公司可提供HRR检测,但欠缺合格的突变解读人员,数据结果准确性未知,故目前国内HRR gene panel检测临床使用仍存在许多困难。


Q:请您谈一谈从BRCA到HRD的理论基础、数据支持和临床意义?


李长忠教授:从BRCA到HRD实际上是卵巢癌靶向治疗生物标志物不断探索发展带来的拓展延伸。我们知道,PARP主要参与DNA单链损伤的修复,PARP抑制剂竞争性与PARP结合,通过抑制PARP催化活性和“PARP-trapping”两个核心机制发挥肿瘤细胞毒作用,阻断DNA的单链损伤修复18。当存在BRCA1/2基因突变时,DNA双链损伤修复障碍,PARP抑制剂可通过“合成致死”机制导致肿瘤细胞死亡。因此,BRCA基因突变是PARP抑制剂获益的重要预测标志物之一。临床研究中BRCA检测也一直伴随着PARP抑制剂的发展,比如奥拉帕利在铂敏感复发卵巢癌的SOLO-2研究和一线SOLO-1研究都是针对BRCA突变晚期卵巢癌患者的维持治疗Ⅲ期研究,结果都是阳性;纳入全人群的奥拉帕利Study19研究、L-MOCA研究、尼拉帕利NOVA研究、NORA研究、卢卡帕利ARIEL3研究、氟唑帕利FZOCUS-2研究中,BRCA阳性亚组相比于其他亚组获益都是最显著的。PARP抑制剂维持治疗适应症的获批也是从最早2014年的用于gBRCA突变铂敏感复发卵巢癌发展到后来适用于全人群铂敏感复发卵巢癌患者。

但BRCA基因突变并不能涵盖所有可能从 PARP 抑制剂中获益的人群,一是BRCA基因突变阳性率所限,二是在同源重组修复通路中,BRCA基因只是其中关键组成部分之一,该通路还涉及许多其他基因,这些基因发生突变同样会导致同源重组修复缺陷,为PARP抑制剂发挥合成致死作用创造条件。实际上,HRD的发生与许多机制相关,包括基因突变、启动子甲基化以及其他尚未定义的原因。在卵巢癌患者中,相较于BRCA突变人群,HRD人群占比更高。研究表明,大约50%的高级别浆液性卵巢癌存在HRD,因此,如果能以HRD或HRR检测筛选出更多PARP抑制剂敏感人群,而非仅局限于BRCA检测,获益患者将可能进一步增加。已经有多项临床研究结果证实了这一思路。在铂敏感复发卵巢癌维持治疗研究中,NOVA研究HRD阳性BRCA野生型亚组尼拉帕利组中位PFS 9.3个月 vs. 安慰剂组3.7个月,HR 0.38,HRD阴性亚组尼拉帕利组中位PFS 6.9个月 vs. 安慰剂组3.8个月,HR 0.5815。ARIEL3研究中,BRCAwt LOH high亚组卢卡帕利组中位PFS 9.7个月 vs. 安慰剂组5.4个月,HR 0.44,BRCAwt LOH low亚组卢卡帕利组中位PFS 6.7个月 vs. 安慰剂组5.4个月,HR 0.5816。OPINION研究入组non-gBRCAm PSR卵巢癌患者,结果显示,奥拉帕利单药维持在HRD阳性亚组中位PFS 9.7个月(95%CI 8.1-11.1),HRD阴性亚组中位PFS 7.3个月(95%CI 5.5-9.1)17。在一线卵巢癌维持治疗研究中,PRIMA研究也证实了PARP抑制剂尼拉帕利单药在HRD阳性患者中的获益19

目前国内HRD检测技术尚不完善,存在诸多需要验证和规范的地方,而且BRCA突变状态和HRD/HRR状态虽然可提供特定患者人群潜在获益信息,但科学研究进展所限,这些生物标志物仍不足以完美预测所有卵巢癌患者治疗获益。从BRCA基因检测到HRD检测的发展,不仅是精准肿瘤诊治和遗传咨询的不断追求,也是为了使更多肿瘤患者获益所做的不懈努力,我们期待卵巢癌生物标志物的发展为临床实践带来新的突破。



参考文献

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5. McLornan DP, et al. N Engl J Med. 2014;371(18):1725-1735.

6. Petrucelli N, et al. BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. 1998 Sep 4

7. 上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识

8. 2021 NCCN V1 指南

9. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南

10. 2017年精准诊疗下卵巢癌认知及患者生存现状调研

11. 基于下一代测序技术的BRCA基因检测流程中国专家共识

12. 基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南(2019版)

13. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1449-55.

14. 2019 SGO 6 - Scientific Plenary

15. Mirza MR, et al. N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164.

16. Coleman, RL et al. Lancet. 2017 Oct 28;390(10106):1949-1961.

17. ASCO 2020. Abstract no.6057

18. Ahrum Min, Seock-Ah Im. Cancers (Basel). 2020 Feb 8;12(2):394.

19. González-Martín A, et al. N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25)2391-2402

20. Ray-Coquard I, et al. N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25)2416-2428


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审批编号CN-89336,过期时间2022/05/28



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