▎药明康德内容团队编辑

目前大量研究已经充分证实，SGLT2抑制剂以及GLP-1受体激动剂可为2型糖尿病患者带来显著心血管获益。不仅如此，这些研究还提示，特定糖尿病人群还可能从这些药物治疗中获得额外获益（如亚洲受试者相较于白人受试者）。

近日，《柳叶刀》（THE LANCET）子刊eClinicalMedicine发表了一项系统性评估和meta分析研究。研究表明，对于伴有心血管疾病，或具有较高心血管疾病风险的2型糖尿病患者而言，若其年龄较高（＞75岁）或为亚裔（相较于白色人种），则其接受GLP-1受体激动剂治疗可能心血管获益程度更高；若糖尿病患病时间较长（＞10年），则接受SGLT2抑制剂治疗可能心血管获益程度更高。

论文指出，既往部分meta分析的结果显示，接受SGLT2抑制剂治疗的男性患者主要心血管不良事件（MACE）的发生风险显著下降，而这一现象在女性患者中却并不明显；此外汇总分析的数据表明，接受GLP-1受体激动剂治疗的男性和女性患者MACE的发生率均发生显著下降，但是这项分析并未对男性与女性患者的疗效进行直接比较。

除性别差异分析外，既往研究也对不同人种、肥胖程度以及年龄糖尿病患者的疗效差异进行了探索。近期一项meta分析（共纳入10项心血管结局试验）的结果表明，亚洲糖尿病患者接受GLP-1受体激动剂治疗MACE发生风险显著下降，而这部分人群接受SGLT2抑制剂治疗并无此现象。

此外，肥胖症在2型糖尿病的发生和发展中起着关键作用，且2型糖尿病的发病率随着肥胖症患病率以及人群年龄的增长而增加。但伴有肥胖症的糖尿病患者以及老年糖尿病患者接受SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗是否能获得一致性的心血管获益目前尚缺乏相关证据。

论文强调，心血管结局试验（CVOTs）的总结数据将有助于为这些风险人群的降糖管理提供指导建议。此外，GLP-1受体激动剂相关试验（AMPLITUDE-O）的最新数据也将为最新meta分析提供数据支持。在当前这项系统性评估和meta分析研究中，研究人员详细评估了不同年龄、性别、人种、体重指数（BMI）、糖尿病病程的2型糖尿病患者，接受SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗后MACE获益方面的差异。

研究主要终点为3类MACE（MACE-3，包括心血管疾病相关死亡、致死性/非致死性卒中、致死性/非致死性心梗）复合发生风险。

根据预设标准，当前这项分析共纳入11项CVOT试验，其中4项试验评估了SGLT2抑制剂对比安慰剂的治疗疗效；7项试验评估了GLP-1受体激动剂对比安慰剂的治疗疗效。这11项试验共涉及96580例2型糖尿病患者（64.2%为男性）。其中白色人种、亚裔和黑色人种患者分别有74982例（77.6%）、7760例（8.0%）和4023例（4.2%）。

统计数据显示，当前纳入的研究中位随访时间最短为PIONEER 6试验的1.3年，最长为REWIND试验的5.40年；基线时，糖尿病患者的平均年龄为62岁（EXSCEL试验）至66.2岁（REWIND试验）；糖化血红蛋白水平为7.2%（REWIND试验）至8.9%（AMPLITUDE-O试验）。共有44758例（46%）患者在基线时接受胰岛素治疗，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂治疗组中接受胰岛素治疗的患者比例相似（SGLT2抑制剂组为46%；GLP-1受体激动剂组为47%）。

总体而言，共有4800例（5.0%）患者发生了MACE-3结局。与安慰剂组相比，标准治疗组应用GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂与MACE-3的发生风险降低12%相关（HR=0.88；95%CI=0.85~0.92），其中GLP-1受体激动剂（HR=0.87；95%CI=0.83~0.91）与SGLT2抑制剂（HR=0.91；95%CI=0.85~0.97）为患者带来的临床获益相似（交互作用P值为0.25）。

在SGLT2抑制剂相关的4项试验中，男性患者（28032例）与女性患者（14536例）MACE结局风险比（HR）分别为0.93（95%CI=0.86~1.00）和0.75（95%CI=0.58~0.98）（交互作用P值为0.13）。

在GLP-1受体激动剂相关的7项试验中，男性患者（33943例）和女性患者（20069例）MACE结局HR分别为0.87（95%CI=0.82~0.93）和0.83（95%CI=0.75~0.91）（交互作用P值为0.39）。

总体而言，不同性别糖尿病患者接受SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗对主要终点的影响并无明显差异。

在SGLT2抑制剂相关的4项试验中，较年轻患者（以65岁为临界值）与老年患者MACE结局HR分别为0.94（95%CI=0.86~1.03）和0.86（95%CI=0.74~1.01）（交互作用P值为0.36）；在GLP-1受体激动剂相关的6项试验中，较年轻患者与老年患者MACE结局HR分别为0.81（95%CI=0.67~0.97）和0.83（95%CI=0.76~0.89）（交互作用P值为0.80）。

不过，两项GLP-1受体激动剂相关治疗试验的汇总数据表明：对于75岁以上患者（2390例）而言，标准治疗联合每周一次艾塞那肽（EXSCEL试验）或30~50 mg阿必鲁肽（HARMONY试验）与MACE显著降低22%相关（HR=0.78；95%CI=0.63~0.95）；对于75岁以下的患者（21825例）而言，分析并未观察到类似的差异（HR=0.87；95%CI=0.75~1.01）（交互作用P值为0.37）。

在接受SGLT2抑制剂治疗的患者中，基线BMI＜30 kg/m²的患者MACE结局HR为0.91（95%CI=0.80~1.03）；BMI≥30 kg/m²的患者MACE结局HR为0.88（95%CI=0.79~0.99）（交互作用P值为0.69）。

在接受GLP-1受体激动剂治疗的患者中，基线BMI＜30 kg/m²的患者MACE结局HR为0.83（95%CI=0.72~0.96）；BMI≥30 kg/m²的患者MACE结局HR为0.85（95%CI=0.80~0.91）（交互作用P值为0.78）。

换言之，不同体重水平的糖尿病患者接受SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗，疗效并无明显差异。

2项SGLT2抑制剂相关治疗试验的汇总数据表明，糖尿病患病时间超过10年的患者（HR=0.84；95%CI=0.77~0.93）与患病时间较短的患者（HR=1.02；95%CI=0.89~1.16）相比MACE结局获益程度更高，交互作用检验显著（交互作用P值为0.03）。

4项GLP-1受体激动剂相关治疗试验的汇总数据表明，接受GLP-1受体激动剂治疗的患者，无论糖尿病患病时间较长（HR=0.82；95%CI=0.74-~0.91）还是较短（HR=0.79；95%CI=0.67~0.93），不同病程患者之间MACE结局的HR相似（交互作用P值为0.70）。

当前分析共纳入3项SGLT2抑制剂治疗相关试验和7项GLP-1受体激动剂治疗相关试验。

分析结果显示：接受SGLT2抑制剂治疗的白色人种患者与亚裔患者相比，MACE结局的HR分别为0.90（95%CI=0.81~1.08）和0.85（95%CI=0.62~1.15）（交互作用P值为0.69）；黑色人种患者与亚裔患者相比，MACE结局的HR分别为0.85（95%CI=0.62~1.15）和0.86（95%CI=0.44~1.67）（交互作用P值为0.98）。

此外，接受GLP-1受体激动剂治疗的白色人种患者和亚裔患者相比，MACE结局的HR分别为0.87（95%CI=0.81~0.94）和0.71（95%CI=0.58~0.87）（交互作用P值为0.07）；黑色人种患者和亚裔患者相比，MACE结局的HR分别为0.71（95%CI=0.58~0.87）和0.97（95%CI=0.67~1.42）（交互作用P值为0.15）。

总体而言，亚裔糖尿病患者接受GLP-1受体激动剂治疗相较于白色人种患者可能疗效更为明显。

总体而言，当前这项涉及96580例受试者的分析结果表明，患病时间较长的糖尿病患者接受SGLT2抑制剂治疗MACE结局获益程度可能更高；而老年糖尿病患者（＞75岁）或亚裔糖尿病患者接受GLP-1受体激动剂治疗MACE结局获益程度可能更高。

除此之外，2型糖尿病患者在标准治疗的基础上加用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂，无论其年龄（小于75岁人群）、性别、人种（亚裔外其他人种）或BMI如何，其MACE风险的降低程度均相似。

来源：医学新视点