特瑞普利单抗是一种人源化的PD-1 IgG4单抗，其单抗重链铰链区域228号丝氨酸蛋白位点引进了脯氨酸 (S228P)点突变，增加抗体稳定性，已于2018年12月17日在中国获批用于既往治疗失败或者转移性黑色素瘤。

今年6月ASCO年会上，由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头进行的POLARIS-02研究入选壁报讨论，这一Ⅱ期研究在转移性鼻咽癌中再次证实了特瑞普利单抗的疗效和安全性，引发了全球研究者的关注。

9月19日CSCO大会上，徐瑞华教授与中山大学肿瘤防治中心麦海强教授进一步对POLARIS-02研究结果进行解读并介绍特瑞普利单抗后续研究计划。POLARIS-02研究作为目前全球最大的鼻咽癌单臂后线治疗的临床研究，进一步印证了PD-1在免疫治疗鼻咽癌领域卓越的临床效果，彰显出PD-1单抗在鼻咽癌末线治疗中的价值和意义，满足了未被满足的临床需求，而关于特瑞普利单抗挑战晚期NPC一线治疗的研究结果亦让人十分期待。

POLARIS-02是一项多中心、开放、Ⅱ期注册研究，旨在评估特瑞普利单抗用于既往接受过系统治疗失败的中国转移性NPC患者的疗效和安全性。

研究方法

入组患者接受特瑞普利单抗（JS001）治疗3 mg/kg，静脉注射，Q2W直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者自主要求出组。由研究者和独立评估委员会(IRC)采用RECISTv1.1标准进行疗效评价，每8周进行一次。研究计划入组190例ECOG PS评分0-1分的患者，要求所有患者既往未接受过抗PD-1/PD-L1单抗治疗。主要终点为ORR，次要终点包括DOR、PFS和OS。

研究结果

安全性分析：截至2019年4月30日，出现治疗相关不良事件(TRAE)的患者共173例(90.3%)，对比同类获批药物，未观察到新的安全性事件。出现3度或以上的TRAE的患者共48例(25.1%)：其中40例(20.9%)为3度TRAE，6例(3.1%)为4度，2例(1.0%)为5度。2例治疗相关性死亡的原因分别为胆红素升高（可能相关）和未知（可能与研究药物不相关）。因为TRAE导致永久停药的患者22例(11.5%)；剂量中止的患者20例(10.5%)。出现免疫相关的AE的患者56例(29.3%)，包括40例(20.9%)甲减，9例(4.7%)肝功能异常/肝功能损伤，7例(3.7%)甲亢，6例(3.1%)血小板减低，1例(0.5%) 肺炎和1例(0.5%)血糖升高。

临床疗效分析：截至2019年5月10日，共165例患者至少进行过1次治疗后评估，可以由研究者评估临床疗效：4例取得完全缓解（CR）、38例取得部分缓解（PR）、48例为疾病稳定（SD）；ORR为25.5%，DCR为47.1%。平均至起效时间为3.4个月，由于42例治疗有响应的患者，22例仍持续有效，因此中位疗效持续时间尚未达到。

生物标志物和亚组评估：基线EBV 滴度<10000 IU/mL、基线LDH水平≤2xULN, 肿瘤细胞PD-L1表达阳性和更少治疗线数的患者，更有可能从特瑞普利单抗治疗中获益。然而，本研究中PD-L1表达阴性的NPC患者也取得了23.4%的ORR。有意思的是，在治疗有响应的患者中，血浆EBV DNA拷贝数平均下降47倍，且在影像学确认临床获益前，能够提前观察到EBV DNA拷贝数的下降。 

研究结论

这是第一项在大样本量复发/转移性NPC患者中，前瞻性评估抗PD-1单抗疗效的研究。特瑞普利单抗在既往经过多线治疗后的NCP患者中显示出有前景的临床疗效和可管理的安全性。生物标志物分析提示，血浆EBV DNA拷贝数可能可以作为接受抗PD-1单抗免疫治疗预后好的标志物。研究还会继续随访，评估患者的安全性和疗效(DOR、PFS和OS)。 

徐瑞华教授采访视频

目前NPC后线治疗举步维艰，对于晚期NPC反复治疗失败患者，有机会尝试新的药物治疗，将增加治疗选择，有助于提高患者生存。而刚刚宣告结束的Ⅱ期POLARIS-02研究显示了与六月ASCO报告的25.5%相似的缓解率（ORR），十分令人鼓舞。

同时，通过该研究我们还观察到一些有趣现象，比如对于基线EBV 滴度<10000 IU/mL的患者，特瑞普利单抗治疗有效率更高。而PD-L1表达阴性的NPC患者也取得了23.4%的ORR，证实无论PD-L1表达阴性还是阳性，晚期NPC患者均可从特瑞普利单抗治疗中获得同等获益机会。这些发现对未来如何选择治疗人群精准实施有效治疗具有非常重要的提示意义。

基于良好有效性以及与已知PD-1单抗非常接近的耐受性，特瑞普利单抗的上市十分令人期待。目前在全国范围内，涉及PD-1单抗NPC领域的研究遍地开花，与此同时我们关于采用特瑞普利单抗联合标准化疗对比化疗联合安慰剂一线治疗NPC的前瞻性随机对照研究亦在紧锣密鼓地进行，预计于今年10月份左右完成入组，希望该研究能取得重大突破，真正为晚期NPC患者的一线治疗提供更好的方案。当然，对于特瑞普利单抗联合化疗、靶向治疗、放疗等方案的研究亦值得深入探索，以便在临床更早、更全面地使用特瑞普利单抗，为患者提供帮助，提高NPC整体疗效。所以，特瑞普利单抗还有很多方面值得期待，在NPC治疗全过程中，它将来必会扮演重要角色。

麦海强教授采访视频

NPC在我国属于高发瘤种，每年新发患者达6万多例，占全球新发NPC患者的40%以上。虽然目前早期患者单纯放疗效果较理想，5年生存率为90%以上。但由于NPC症状不特异且解剖部位较特殊，接近70%的患者就诊时病情已发展为局部晚期，即使采用标准同期放化疗手段，其5年生存率也只有60%左右，等于约30%的患者最终会出现复发或转移。所以，未来如何提高局部晚期NPC患者疗效显得尤为重要。另外，由于NPC整体5年生存率接近80%，对于那些愈后较好的患者，如何寻求其他替代药物取代化疗，在保障疗效的基础上提高患者生活质量，亦值得深入研究。

POLARIS-02是一项涵盖全国17个中心的开放、Ⅱ期注册研究，从2017年4月至2019年2月，共招募190例晚期NPC患者，其中可评价疗效者为165例。其初步研究结果显示，患者客观缓解率达25.5%，与其他类似研究相比，无论从入组患者例数还是有效性上，均体现了特瑞普利单抗媲美甚至超越进口产品的临床品质。同时，在PD-L1表达阳性患者中，其有效率高达31%，而PD-L1表达阴性患者有效率也达23%。这为一线含铂方案化疗失败的复发转移性NPC患者后续治疗带来新选择；亦提示特瑞普利单抗联合化疗在一线治疗晚期NPC患者的可行性。

基于POLARIS-02研究结果，特瑞普利单抗用于化疗耐药的晚期NPC的适应证上市获批值得期待。作为首个上市的国产PD-1单抗，与进口药物相比，特瑞普利单抗将更具价格优势，这意味着患者用药可及性将大大增加，有助于中国NPC患者减轻治疗负担。同时，特瑞普利单抗一旦NPC适应证获批，其参与一线治疗的时机亦会提前，这将为服务更多NPC患者提供机会。期待这一国产新药能惠及更多中国NPC患者。

目前由徐瑞华教授牵头的晚期NPC特瑞普利单抗一线治疗研究将在东南亚范围内的多中心开展，研究采用特瑞普利单抗联合标准化疗方案随机对照安慰剂联合化疗方案。该研究对决定特瑞普利单抗在NPC领域的应用范围至关重要。同时，我们亦在开展在同步放化疗基础上对一些局部晚期NPC患者行PD-1单抗新辅助或辅助治疗的研究，希望将来能够使整体NPC患者5年生存率从80%提高到90%，以达到非常理想的治疗效果。