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作者 中国医学科学院肿瘤医院 李峻岭
恶性肿瘤脑膜转移在大多数医院都比较难治，很多患者在靶向药耐药治疗后很难找到新的治疗方向，肺癌脑膜转移可能会出现头痛、头晕、恶心、呕吐、高颅压等症状，但脑膜转移开始还不容易检查出来。
上期我们从解剖结构说起，聊了关于恶性肿瘤脑膜转移的诊断问题（往期回顾：肺癌肿瘤脑膜转移如何诊断？），那么，应该如何治疗呢？
本期让我们来接着说一说。
01
恶性脑膜转移的治疗
1.1
系统化疗
脑膜转移在治疗时选择全身系统性治疗，化疗作为晚期肿瘤患者主要的治疗手段之一，大分子药物因具有大的分子量较难透过血脑屏障，故多数大分子化疗药物对脑膜转移效果不佳。
常见药物：
替莫唑胺（TMZ），是一种新型的咪唑四嗪类烷化剂，口服吸收完全，生物利用度高，具有一定透过血脑屏障的能力。但是副作用较大，主要有血液毒性、生殖毒性和染色体致畸作用。
1.2
鞘内注射治疗
既往常用药物：氨甲蝶呤、阿糖胞苷，但副反应偏大。
最新进展：
培美曲塞（一般建议50 mg，鞘内注射），可以在晚期脑膜转移的非小细胞肺癌患者取得较好的疗效。本项治疗的代表医生是哈尔滨医科大学附属第二医院信涛教授，这项研究发表在了肺癌著名的《胸部肿瘤杂志》（JTO）。
鞘内注射治疗培美曲塞
（xin，et al.J Thorac Oncol,2021）
这项研究针对的是既往EGFR-TKI治疗进展出现脑膜转移的患者，超过80%的入组患者对鞘内注射治疗起效[表现为中枢神经系统（CNS）症状改善同时KPS评分至少提高10分]。
1.3
靶向治疗
小分子TKIs，相比大分子化疗药物，分子量更小，相对于大分子化疗药物更容易透过血脑屏障
但许多TKI都是P-糖蛋白底物，而P-糖蛋白是血脑屏障上外排药物的蛋白泵，因此，多数TKI即使具有相对小的分子量，但因其是P-糖蛋白底物，透过血脑屏障的能力仍有限。
（Lancet Oncol 2018，19：e43-55）
非P-糖蛋白底物：AZD3759（入脑效果非常好）、阿来替尼
Transl Lung Cancer Res 2019；8（Suppl 3）：S298-S307
常见不同小分子TKI血脑屏障透过率
常见的吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及克唑替尼，其血脑屏障穿透率仍不高
因此，CNS进展是许多TKI的常见进展部位
具有较高血脑屏障穿透率的药物有高剂量奥希替尼、阿来替尼、劳拉替尼
1.3.1 靶向治疗EGFR突变患者
厄洛替尼
曾有高剂量或脉冲治疗，虽然颅内控制时间有一定延长，但毒性很大，不作为临床主要策略；
奥希替尼
多项临床研究证实其疗效是肯定的；
李峻岭医生认为，厄洛替尼是一个不错的用药选择，但其不良反应相对较大，建议联合米诺环素100 mg，每天2次，可有所缓解。
1.3.2 靶向治疗奥希替尼（BLOOM研究）
（Yang.et al J Clin Oncol，2020.）
（Yang.et al J Clin Oncol，2020.）
BLOOM研究：奥希替尼治疗EGFR突变的脑膜转移的非小细胞肺癌患者（n=41），中位无进展生存（PFS）期为8.6个月，中位总生存（OS）期为11个月。
1.3.3 靶向治疗奥希替尼（AURA-LM研究）
AURA-LM研究：
(Ahn, et al. J Thorac Oncol. 2020. )
(Ahn, et al. J Thorac Oncol. 2020. )
1. 奥希替尼治疗EGFR突变的脑膜转移的非小细胞肺癌患者(n=22)，中位PFS期为11.1个月，中OS期为18.8个月；
2.如图，体外模型证实，80 mg的奥希替尼可以抑制超过 50%患者的肿瘤增殖，而应用160 mg奥希替尼的患者，肿瘤增殖几乎都受到了抑制。
1.3.4 靶向治疗奥希替尼（真实世界研究）
( Lee, et al. J Thorac Oncol. 2020. )
( Lee, et al. J Thorac Oncol. 2020. )
奥希替尼治疗EGFA突变的脑膜转移的非小细胞肺癌患者（n=351），OS期为17个月，明显优于非奥希替尼治疗组（5.5个月），及一代或二代EGFR-TKIs治疗组的患者（8.7个月）。
1.3.5 靶向治疗ALK重排患者（ASCEND-7研究）
赛瑞替尼ASCEND-7研究（队列5）：中位PFS期为5.2个月；中位OS期为7.2个月
1.3.6 靶向治疗ALK重排患者（阿来替尼）
（Gainor, et al. J Thorac Oncol. 2015）
关于阿来替尼的病例报道，在克唑替尼及赛瑞替尼治疗失败后的4例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，阿来替尼取得较好的CNS转移的治疗效果。
靶向治疗药物
应用于脑膜转移癌-小结
小分子TKI为驱动基因阳性的脑膜转移患者带来明显生存获益；
治疗效果不佳时，除考虑药物暴露剂量不足外，还应注意分子耐药机制（即通过脑脊液基因检测明确有无耐药突变）
1.4
免疫治疗（ICIs治疗）
既往认为，CNS是免疫豁免器官：主要为血脑屏障的阻隔；
对此概念的重新考量：
1. 脑脊液汇流到淋巴和血液循环，为脑中组织间液的抗原引流提供一条通路，即CNS抗原亦有机会激活体内免疫系统；
2. 其次，血脑屏障可有选择性通过激活的T淋巴细胞；
目前，关于免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤脑膜转移的相关数据较少。一项回顾性研究，NSCLC脑膜转移患者接受ICIs治疗的中位PFS期为2.0个月，中位OS期为3.7个月。（Hendriks，et al.Eur J Cancer,2019.）
说到这里，相信大家对肺癌脑转移的治疗方法有了更深的理解，下面我来看上期提到的病例，看看应该如何治疗呢？
02
脑膜转移病例分享（回顾）
患者女性，65岁，ECOG 2分
氨甲蝶呤“咳嗽1月余” 于2017年10月就诊
(2017年10月)外院胸部CT：左肺占位
(2017年11月3日)脑MRI ：脑实质多发异常信号，倾向脑白质脱髓鞘改变
(2017年12月13日)全身骨显像：颅骨、双侧多根肋骨、左侧肩胛骨、右侧肱骨、颈、胸、腰、骶椎多个椎体、骨盆多处、左侧股骨多发放射性摄取增高或浓聚灶，诊断多发骨转移
（2018年1月3日)中国医学科学院肿瘤医院胸部CT：左肺下叶膈上见不规则结节，约1.7×1.9 cm，符合癌；双肺多发结节、类结节灶，转移瘤可能性大；双侧叶间胸膜增厚，双侧胸腔积液，心包积液；纵隔2R、4R、7区多发小淋巴结，大者短径约0.5 cm，建议追随；多发骨转移瘤（成骨为主）
查体：左锁骨上淋巴结肿大
既往史：1996年左侧乳腺癌手术。否认吸烟史。
细胞学：(2017年10月17日，左锁骨上淋巴结穿刺)考虑为肺来源的腺癌细胞。
免疫细胞化学：TTF-1(3+）, NapsinA(2+),CK7(3+), P40(-), ALK-Neg (-), ALK-VentanaD5F3(-), ROS1(-), CK5/6(-), GATA3(-), PD-1(-), PD-LI(-)
基因检测：EGFR19外显子缺失突变
左肺下叶腺癌Ⅳ期 (cT4N3M1EGFR19del)
左锁骨上淋巴结转移
多发骨转移
双肺多发转移
双侧胸腔积液
心包积液（少量）
左乳腺癌术
后
2.3
病例治疗
一线治疗：2017年11月4日至2019年11月：奥希替尼每天80 mg ，疗效评价疾病稳定（SD），Ⅲ度粒细胞减少，间断停药；
二线治疗：2019年12月起：奥希替尼80 mg Qd+贝伐珠单抗 300 mg d1 ivgtt/q21d;
三线治疗：
2020年4月：下肢运动功能障碍，间断呕吐
2020年6月：小便失禁，双下肢无力
2020年6月11日：脑脊液细胞学有少数腺癌细胞
2020年6月：奥希替尼120 mg Qd+特罗凯150 mg Qd+贝伐珠单抗
2020年5月21日脑MRI：左侧额叶及双侧侧脑室旁结节，大者约0.3 cm，增强扫描见强化
(2020年6月18日)脑脊液基因检测：
EGFR19 del（63.04%）
EGFR18 718Q（7.2%）
EGFR20 C797S（3.55%）
TP53错义突变 (78.22%)
奥希替尼耐药后选择：
继发C797S顺式突变：布加替尼+西妥昔单抗
继发C797S反式或单发突变：1代+3代TKI或1代TKI
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