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慢性HBV感染免疫耐受期患者的评估新方法 | 研究速递

2021-04-29作者：论坛报小塔资讯

乙型肝炎非原创

2021年4月，上海瑞金医院张欣欣教授在EMERGING MICROBES & INFECTIONS杂志在线发表题名为“Viral quasispecies quantitative analysis: a novel approach for appraising the immune tolerant phase of chronic hepatitis B virus infection.”——病毒准种定量分析：评估慢性HBV感染免疫耐受期患者的新方法的研究论文。

感染科张欣欣主任医师、复旦大学华山医院张继明主任医师、法国国家健康与卫生研究院Fabien Zoulim为论文的共同通讯作者，北部院区消化内科王铭杰医师、陈立主任医师、复旦大学华山医院董敏慧博士研究生为论文的共同第一作者。

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病毒准种（QS）是带有不同变异位点的HBV构成的病毒谱系，是HBV在宿主体内的存在形式。病毒准种受到病毒自身特征、宿主免疫及抗病毒药物等外界选择压力的影响，处于不断动态变化的阶段。张欣欣课题组前期研究已证实病毒准种的复杂度、离散度等指标与抗病毒治疗应答显著相关，且不同免疫压力下所表现出的准种特征亦存在显著差异。对于慢性HBV感染者来说，适时和合适的抗病毒治疗方案对于患者的临床获益及转归至关重要，但是何时启动抗病毒治疗一直是困扰很多临床医生的难题，在这其中，准确地区别免疫耐受期（IT）和慢性乙型肝炎（CHB）尤为关键。

在此研究基础上，课题组着重研究慢性HBV感染者中IT和CHB患者，联合华山医院感染科共入组290例完成肝穿刺的HBeAg阳性慢性HBV感染患者，其中IT患者90例， CHB患者200例。采集患者外周血后，抽提HBV DNA，并通过二代测序（NGS）实现对HBV全长基因组测序，测序深度平均达×5000以上。

在研究中首次利用病毒OTU（vOTU）的概念，采用课题组自主研发的病毒准种分析工具（QAP软件）对HBV全长病毒准种进行定量及聚类分析。聚类分析发现IT和CHB患者在BCP/PreC区的病毒准种特征存在显著差异。利用病毒准种的差异，本研究中将患者分为训练集（n=148）和验证集（n=142），利用训练集的病毒准种特征和已知临床信息，通过SVM、KNN、RF等机器学习算法构建分类模型，并在验证集中进行交叉验证。结果显示，在验证人群中新型机器学习模型分类IT和CHB的准确率达到0.90以上，AUC值达到0.87以上，而目前临床常用的HBsAg定量、ALT、APRI、FIB-4等指标的诊断准确率仅有0.58-0.69之间，AUC值仅有0.67-0.72，机器学习模型的诊断效能要优于现有的临床指标。本研究为病毒准种的临床实际应用打下基础，利用大数据分析推动科研成果的临床转化。

首次提出病毒准种定量分析的概念，结合高通量测序与机器学习，使病毒特征分析成为辅助临床诊断的工具，实现从基础研究到临床应用的转化。

【摘要】

从慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者中准确区分免疫耐受期（IT）患者对于抗病毒治疗等临床决策至关重要，但是目前相关的无创诊断模型研究较少涉及。本研究将二代测序技术（NGS）与机器学习算法相结合，旨在利用病毒准种特征开发一个全新的精准诊断模型。本研究共入组290例HBeAg阳性的慢性HBV感染者，将其分为训练集（n=148）和验证集（n=142），然后抽提外周血的HBV DNA并使用NGS技术检测HBV准种。使用课题组自主开发的QAP病毒准种分析软件，首次实现病毒准种的OTU定量，并通过层次聚类（HCA）和主成分分析方法（PCA）将病毒准种定量与临床表型进行关联分析，最后通过KNN、RF、SVM等机器学习方法建立IT患者的精准诊断模型。本研究基于肝组织学结果共入组90例IT及200例慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者，通过HBV全基因组测序分析发现在BCP/PreC区的病毒准种特征与肝脏炎症及纤维化程度密切相关。聚类分析发现该区段的准种特征可以将患者显著分为IT和CHB两组。据此建立的诊断模型，其鉴别IT或CHB患者的效能要显著优于现有的HBsAg定量、APRI、FIB-4等指标，且病毒定量指标与肝纤维化及炎症等级密切相关。综上，本研究基于病毒准种定量开发了一种新型的IT患者诊断模型，对于慢性HBV感染患者的个性化诊治具有较好的临床应用价值。

文章首发自瑞金医院图书馆

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