张燕 教授

山东第一医科大学附属肿瘤医院
Ⅰ期临床研究中心主任医师 
医学博士、硕士研究生导师
山东省抗癌协会肿瘤重症医学分会常委
山东省抗癌协会化疗分会委员
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员
山东省医学会多学科联合委员会工作委员会委员
擅长胸部肿瘤的内科综合治疗，承担多项国家级及省级课题，发表SCI论文十余篇，获山东省科技进步二等奖一项

患者 2019-12-30 因“刺激性咳嗽 2 月”就诊于某医院

1. 胸部CT: 右肺上叶尖段占位，考虑恶性，周围胸膜可疑受累；右肺上叶恶性淋巴管炎可能；右肺门及纵隔内淋巴结肿大，考虑转移可能。

2. 病理：（肺穿刺）浸润性腺癌。

3. 基因检测：EGFR L858R、TP53 突变。

4. 治疗：2020-01开始口服吉非替尼治疗。期间定期复查，病情稳定。

2020-11-10 复查 CT：右肺上叶占位性病变，较前增大。双肺及右侧水平裂胸膜增厚，考虑转移，部分结节较前略增大。

一线吉非替尼治疗PFS为10个月

2020-11-27患者来我院就诊

患者男性，45岁，KPS评分：80分   ECOG评分：1分

1. 胸腹CT: 右肺癌，并双肺多发转移、右侧胸膜转移

2. 头颅MRI: 脑转移

3. 胸椎MRI: 椎体骨质异常，考虑转移可能性大

4. 基因检测：EGFR L858R突变 T790M阴性

临床诊断：右肺腺癌靶向治疗后，双肺转移、脑转移、骨转移

病理分型：腺癌

临床诊断：cT1N2M1c ⅣB期

分子分型：EGFR L858R突变 EGFR T790M突变阴性

患者自愿入组“一项前瞻、开放、单臂 II 期临床研究评估替雷利珠单抗联合化疗治疗伴 EGFR 敏感突变且既往 EGFRTKI 治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者的疗效及安全性研究（方案编号：BGB-A317-2001-IIT）”

影像学资料

评价疗效为PR

三线奥希替尼治疗PFS为11个月

影像学评估

1、整体疗效评价：

2、安全性评价：

患者没有发生严重不良事件（SAE）和免疫相关不良事件（irAE）。

3级不良反应为中性粒细胞计数降低和血小板计数降低，均恢复，其余均为1/2级不良反应。

1. 该患者是一例EGFR突变型NSCLC患者，一线使用吉非替尼治疗PFS达10个月，靶向耐药后采用替雷利珠单抗联合化疗PFS达12个月，免疫耐药后又调整为奥希替尼治疗PFS为11个月，总生存期长达33个月，且患者在整个治疗过程安全性良好。患者在整个治疗过程中基因检测结果是EGFR L858R突变、TP53突变、T790M阴性，未发生变化，患者先后经历了靶向治疗、免疫治疗以及再靶向治疗，3个阶段疗效评估均出现PR, 患者没有发生SAE和irAE, 3级不良反应为中性粒细胞计数降低和血小板计数降低，均恢复，其余均为1/2级不良反应, 疗效突出且安全性良好。

2. 对于驱动基因突变型NSCLC患者，总体的治疗原则是“有靶打靶，免疫接力”。

有靶打靶：对于EGFR敏感突变晚期NSCLC，靶向治疗为患者带来显著的疗效获益，同时基于驱动基因突变的靶向治疗为晚期NSCLC患者带来个体化精准治疗；

免疫接力：EGFR络氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗耐药后且发生广泛进展的患者，对于一/二代TKI耐药后不存在T790M突变或三代EGFR-TKIs治疗失败的患者，含铂化疗仍为标准治疗，但化疗疗效有限。近期首部关注驱动基因阳性NSCLC免疫治疗的专家共识《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022版）》公布¹，为驱动基因阳性NSCLC免疫治疗临床应用提供了规范化引导。其中共识意见3指出：对于EGFR-TKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用免疫检查点抑制剂（ICIs）。尽管IMpower150²和ORIENT-31³研究一致证实耐药的EGFR突变NSCLC患者可从ICIs+含铂化疗+贝伐珠单抗四药联合方案治疗中获益，但“四药”联合方案较高的AE发生率仍限制了患者获益和临床应。A317-2001-IIT⁴为免疫联合化疗三药模式带来新证据，替雷利珠单抗联合化疗显示出良好的克服靶向治疗耐药的作用，总体ORR为59.4%，该患者即入组该研究，二线替雷利珠单抗联合化疗PFS为12个月。

3. 免疫治疗进展后指南推荐方案为单药化疗，疗效非常有效，亟待探索更有效的应对策略，该患者免疫进展时仍存在L858R突变，存在三代TKI获益的可能性。

4. TKIs与免疫治疗存在叠加毒性，序贯治疗需要关注安全性。一方面，EGFR-TKIs或ALK-TKIs与ICIs联用存在很高的安全性风险，故不推荐同时使用。EGFR-TKIs或ALK-TKIs和ICIs序贯使用时需要关注洗脱期，以避免与ICIs可能的叠加毒性。免疫治疗序贯EGFR-TKIs治疗目前没有明确的洗脱期指导，需要密切关注迟发irAE和间质性肺炎。