多数卵巢癌患者确诊时已处于疾病晚期，高达70%的患者会在3年内复发，需要多次接受治疗。直到新型抗肿瘤靶向药聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂问世，卵巢癌治疗开始迎来了重大变革。既往各项研究（如PRIMA、SOLO1、NOVA等）证实，在不考虑乳腺癌易感基因（BRCA）突变的前提下，使用PARP抑制剂（PARPi）可获得显著的无进展生存期（PFS）获益。但PARP抑制剂治疗究竟是否有利于无BRCA突变患者，仍存在争议。

由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头的中国Ⅲ期PARPi研究——NORA研究表明，相比于安慰剂，尼拉帕利可延长中国铂类敏感复发性卵巢癌（PSROC）患者的中位OS期（51.5个月 对 47.6个月）。且无论是否为gBRCA突变患者，个体化起始剂量的尼拉帕利维持治疗策略均显示出较好的OS获益趋势，有望改变未来铂类敏感复发性卵巢癌治疗模式。

PARPi开启了卵巢癌维持治疗新纪元。回顾卵巢癌治疗发展历程，从患者生存状态上可以直接分为两个阶段，便是PARPi前时代和PARPi后时代。在PARPi前时代复发卵巢癌患者的预后都相对不佳，2年的生存率不足30%。PARPi投入临床治疗中，对于患者生存率的改变令人欣喜。

然而对于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗方案的制定，近年来备受争议。PARPi适应证在美国屡遭调整，美国相继收紧了多个PARPi在铂敏感复发人群中的适应证；而在欧洲ESMO指南则并没有做BRCA突变相应的限制，在国内指南中也保留了尼拉帕利铂敏感复发人群所有适应证。

目前，还需要更多的数据验证铂敏感复发人群中PARPi有突破基因状态的局限性的可能。除此之外，我们也要综合考虑中国患者特征、中国循证医学证据以及药物可及性推荐，而不是对于国外经验的照搬照抄。于2017年开展的NORA研究，是第一个在中国开展的大型的针对铂敏感复发卵巢癌人群Ⅲ期RCT临床研究；也是第一个根据中国患者群体特征进行个体化PARP抑制剂起始剂量调整的Ⅲ期临床研究。

NORA研究纳入265例患者，177例患者纳入尼拉帕利组，88例患者纳入安慰剂，患者既往均接受过≥2线含铂化疗。主要终点为PFS，次要终点为OS。试验的起始剂量为300 mg，一天一次，但此剂量需要符合两个条件：体重达到77 kg，且血小板基数要达到150×10³/μL；不符合这两个条件的患者，则采用200 mg，一天一次的剂量。主要终点是BICR评估的PFS，次要终点是OS。

研究设计亮点主要有两点。一是个体化起始剂量调整，NORA研究根据入组人群特点制定了个体化起始剂量的给药方式，以体重、血小板计数这两个关键因素作为尼拉帕利不同起始剂量的标准，很大程度上降低了患者因不耐受而停药比例，从而确保患者的治疗获益；二是首选PFS而不是OS作为主要终点，妇科肿瘤协作组（GCIG）建议，在复发性卵巢癌中，当预期的中位OS超过12个月时，应首选PFS作为终点，由于 OS终点容易受到后续治疗干扰，因此对于PARPi维持治疗的评估，应该以PFS为主，OS做次要终点进行参考。

中位随访时间为57.9个月后，在全人群中尼拉帕利组可延长PFS期（18.3个月对5.4个月）和中位OS期（51.5个月对 47.6个月），HR值为0.86。在gBRCA突变的患者中，尼拉帕利组可延长中位OS期（ 56个月对47.6个月）, HR值为0.86；在gBRCA突变阴性的患者中，尼拉帕利组中位OS期为46.5个月（41.0个月-NE）对 46.9个月 （31.8个月-NE），HR值为0.87。相比于安慰剂，个体化剂量的尼拉帕利可延长中国PSROC患者中位PFS和OS，且无论是否为BRCA突变患者，个体化起始剂量的尼拉帕利维持治疗策略均显示出较好的OS获益趋势。

图2：ITT人群OS（A），gBRCA突变（B）和非gBRCA突变（C）人群OS结果

与NOVA研究不同，NORA在非gBRCA突变患者显示OS获益趋势可能与以下两个原因有关：（1）NORA采用个体化起始剂量策略提高了药物耐受性，导致更好的依从性，更长的治疗持续时间，从而增加药物暴露量。（2）NORA所有非gBRCA突变患者仅接受过2线化疗，而NOVA研究中约1/3患者接受过≥3线化疗，这也提示我们或许越早使用PARPi维持与更好的OS获益相关。

此外在安全性方面，NORA研究未发现新的安全信号，1.7%（3例）使用尼拉帕利的患者出现骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。总的说来，NORA研究结果标志着无论BRCA基因突变与否，尼拉帕利都可以延缓PSR患者复发，延长PFS，并有长期生存OS的获益趋势。数据不仅为尼拉帕利在PSR全人群维持治疗提供了充分的循证医学证据，更为临床实践和指南更新产生深远的指导意义，也在最大程度上造福全球患者。

吴小华 教授

复旦大学附属肿瘤医院

主任医师、教授、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家

中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会 执行主任

中国抗癌协会卵巢癌专委会 主任委员

中国初级卫生保健基金会妇科专委会 主任委员

上海市抗癌协会（CACA）常务理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委

上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委

IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人

SGO 教育委员会委员、执行委员

西北大学Feinberg医学院妇产科系 客座教授

NCCN 国际审阅专家；Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委

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中国医学论坛报 黄琳琳整理