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骨肉瘤是最常见的骨与软组织原发恶性肿瘤，虽然在引入化疗后骨肉瘤的治疗效果较前显著改善，但近40年内骨肉瘤患者的预后无进一步提高，特别需要研发新的治疗方式。
免疫治疗是近期恶性肿瘤领域中的研究热点，然而骨肉瘤是一种免疫冷肿瘤，肿瘤内部免疫细胞浸润差，而T细胞的有效浸润是免疫治疗发挥作用的首要条件。
肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是骨肉瘤微环境中重要的组成部分，能分泌大量细胞外基质及细胞因子，在减少药物生物利用度和抑制肿瘤免疫应答中具有关键作用。这也是骨肉瘤免疫治疗不敏感可能的原因之一。逆转CAFs的激活状态是提升免疫应答的潜在的治疗方式。通过原位重编程肿瘤微环境中 CAFs的表型，增加效应T细胞在肿瘤组织的浸润，有望与肿瘤免疫原性死亡（ICD）诱导剂及 PD-1 抗体达到协同增强肿瘤免疫治疗的目。
值得一提的是，精准调节瘤内微环境可以体现在时序上，亦即先启动肿瘤免疫友好型肿瘤微环境，再诱发ICD。这一方式有可能克服骨肉瘤的免疫治疗抵抗，达到提高骨肉瘤治疗效果的目的。
基于上述假说与研究目的，北京大学人民医院骨肿瘤科尉然副主任医师联合国家纳米科学中心孟幻研究院团队与北京理工大学李玉婧教授团队，合作构建了一种序贯响应型可注射纳米复合水凝胶系统。
研究成果以“Synergistic Chemoimmunotherapy Augmentation via Sequential Nanocomposite Hydrogel-Mediated Reprogramming of Cancer-Associated Fibroblasts in Osteosarcoma”为题发表于国际著名期刊Advanced Materials（2023年影响因子29.4），并被选为当期封底内页文章。
研究团队首先通过临床标本明确了骨肉瘤内存在大量的CAFs，纤维化程度较高。进一步基于TARGET‐OS骨肉瘤转录组数据对NOX4这一CAFs活化的关键分子对骨肉瘤患者预后的影响结果分析，结果显示NOX4高表达与骨肉瘤患者不良预后显著相关。
为了进一步克服骨肉瘤的异质性，结合骨肉瘤一线治疗药物多柔比星对肿瘤细胞的杀伤与诱导肿瘤细胞发生ICD的能力，研究团队提出瘤内分级递送的策略，发展了一种包载NOX4抑制剂和多柔比星脂质体的序贯响应的羧甲基壳聚糖（CMCS）/四壁聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯的可注射水凝胶系统。该成果实现了NOX4抑制剂和多柔比星脂质体的时序递送，首先逆转CAFs激活表型，改善肿瘤纤维化程度，随后多柔比星脂质体作用于肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，进一步促进招募的效应T细胞在肿瘤组织的有效浸润，有效抑制骨肉瘤皮下和原位肿瘤的生长。本研究为骨肉瘤免疫治疗策略的开发和临床转化提供新思路。（图1）
图1 序贯响应型可注射纳米复合水凝胶系统抗肿瘤机制示意图
来源：北京大学人民医院骨肿瘤科
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