马玉晨 张承宁 崔洪青 邬步云 毛慧娟 张 波

摘 要

34岁女性患者,因“恶心、呕吐1月余,肉眼血尿伴血清肌酐(SCr)升高20余天”入院。患者入院前当地医院诊断新型冠状病毒感染、肠胃炎,随后出现肉眼血尿、尿量减少,伴贫血、血小板减少,SCr进行性升高需要行肾脏替代治疗,抗肾小球基膜(GBM)抗体阳性,血小板特异性抗体阳性,肾活检病理符合抗GBM肾炎。予抗感染、激素、利妥昔单抗、环磷酰胺及蛋白A免疫吸附治疗后患者病情好转脱离透析。

ABSTRACT

This case reports one 34-year-old female patient who was admitted to the hospital with “nausea and vomiting for more than a month, gross hematuria with elevated serum creatinine for more than 20 days”. The patient was diagnosed with COVID-19 infection and gastroenteritis in the local hospital prior to admission. Subsequently,the patient developed gross hematuria, decreased urine output with anemia, thrombocytopenia, progressive elevation of serum creatinine requiring renal replacement therapy, positive anti-glomerular basement membrane (GBM) antibody, and positive platelet-specific antibodies. Renal biopsy was anti-GBM nephritis. After being given anti-infective drugs, glucocorticoids, rituximab, cyclophosphamide and protein A immunoadsorption therapy, the patient's condition improved and she withdrew from dialysis.

34岁女性患者,因“恶心、呕吐1月余,肉眼血尿伴血清肌酐(SCr)升高20余天”于2023-01-29入院。

现病史   患者1月余前无明显诱因出现恶心,伴呕吐,呕吐物为胃内容物,伴发热,最高39 ℃。无咳嗽、咳痰,无咯血、胸闷,无腹痛、腹泻,无血便,当地医院新型冠状病毒抗原阳性,诊断为“肠胃炎,新型冠状病毒感染”予对症治疗,未予抗病毒治疗。后出现轻度胸闷、气喘、肉眼血尿,自觉尿量较前减少,于2023-01-09在当地医院就诊,查尿常规:蛋白+,红细胞计数117.5/μL。血常规:白细胞计数(WBC)10.63×109/L,血红蛋白(Hb)79 g/L,血小板计数528×109/L。血清白蛋白(Alb)24.9 g/L,尿素21.96 mmol/L,SCr 793.4 μmol/L,尿酸595.1 μmol/L。2 d后再次检查,Hb降至67 g/L,C反应蛋白(CRP)180.9 mg/L,SCr 升至966.9 μmol/L。当地医院以“急性肾衰竭”收住入院,入院后查抗肾小球基膜(GBM)抗体158.7 RU/mL,复测新型冠状病毒核酸检测转阴、IgM抗体0.68 AU/mL、IgG抗体423 AU/mL。胸腹部CT示胸、腹、盆壁软组织轻度水肿,肾脏彩超提示大小正常,结构欠佳。给予血液透析及比阿培南抗感染治疗,甲泼尼龙40 mg/d,以及输2 U悬浮红细胞改善贫血、雾化排痰、抗凝、护胃等对症治疗。症状好转后转入江苏省人民医院进一步治疗。病程中,食欲欠佳, 24 h尿量逐渐减少至<400 mL,下肢轻度水肿,无昏迷,抽搐等,大便正常。

既往史及个人史   平素身体健康,否认慢性病及传染性疾病史。未接种新型冠状病毒疫苗。有新型冠状病毒感染者接触史。

婚育史及家族史   无特殊。

体格检查   体温36 ℃,脉搏79次/min,呼吸20次/min,脉氧 98%,血压105/67 mmHg,神志清楚,贫血貌,双肺听诊呼吸音清,未闻及明显干湿性啰音。心尖搏动正常,心率79次/min,心律齐。腹壁柔软,无压痛、反跳痛,腹肌无紧张。四肢活动正常,双下肢轻度凹陷性水肿。右股静脉导管在位通畅。

实验室检查

尿液   尿蛋白定量0.707 g/d,尿红细胞计数 20万个/mL,60%形态异常,隐血3+,尿葡萄糖+。

血常规   WBC 5.16×109/L,淋巴细胞0.37×109/L,RBC 2.25×1012/L,Hb 64 g/L,血小板计数34×109/L,网织红细胞2.71%。CRP 112 mg/L。

血生化   透析后SCr 254.9 μmol/L,总蛋白64.4 g/L,Alb 30.4g/L,总胆固醇2.61 mmol/L,尿素11.87 mmol/L,磷1.64 mmol/L,胱抑素C 3.61 mg/L;降钙素原0.564 ng/mL;血清铁3.1 μmol/L,铁蛋白541.8 ng/mL,血清转铁蛋白1.15 g/L;D二聚体6.05 mg/L;25羟维生素D 25.3 nmol/L。

免疫学   IgG 11.5 g/L,IgA 2.95 g/L,IgM 1.23 g/L,补体C3 0.75 g/L,C4 0.232 g/L;IgG4 0.27 g/L;抗GBM抗体132.1 RU/mL(正常范围<20 RU/mL);抗核抗体、抗可溶性抗原(ENA)抗体、抗心磷脂抗体、髓过氧化物酶抗体(MPO)和蛋白酶3抗体(PR3)均阴性;抗β2糖蛋白1抗体阴性; CD19+B细胞计数54个/μL,CD4+T细胞205个/μL,调节T细胞 9.5%。

辅助检查

心脏超声   射血分数(EF)69%,轻度二尖瓣关闭不全;轻度三尖瓣关闭不全;轻度主动脉瓣关闭不全;少量心包积液。

肾脏超声   左肾:105 mm×51 mm×42 mm,右肾108 mm×50 mm×43 mm,双肾形态正常,皮质回声增强,双侧输尿管不扩张。

胸部CT   两侧胸腔少量积液,左肺下叶少许膨胀不全。

诊疗分析   

患者尿量进行性减少伴肉眼血尿、蛋白尿,SCr急性升高,呈急进性肾炎表现,抗GBM抗体阳性,因此,抗GBM肾炎诊断可明确。入院前开始出现血小板计数的显著下降,考虑其病因可能如下。

感染相关   患者新型冠状病毒感染1月余入院,外院新型冠状病毒核酸检测阴性、IgM抗体0.68 AU/mL、IgG抗体423 AU/mL,提示患者已处于新型冠状病毒感染恢复期。肺部感染经过抗感染治疗后已明显好转。因此,该患者感染引起的血小板下降可能性较低。

药物相关   造成血小板减少的药物包括抗生素、低分子肝素、肿瘤化疗药物等。主要机制是骨髓抑制性、免疫性及非免疫性血小板减少症。通常情况下在停药后恢复至正常水平。该患者在外院比阿培南抗感染治疗,停药后血小板下降未恢复。患者透析中使用的低分子肝素诱导血小板减少的原因不能排除。

弥散性血管内凝血(DIC)   DIC可由感染、肿瘤、创伤、中毒、病理产科、肝脏疾病、血管病、热射病和自身免疫性疾病等多种疾病引起。该患者新型冠状病毒感染后出现急性肾损伤,D-二聚体升高,需监测有无血栓形成。

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)   TTP主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等。临床可通过血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性检测帮助诊断。

免疫性血小板减少症(ITP)   ITP是一种获得性自身免疫性出血性疾病。主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失,导致体液和细胞免疫异常活化,共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足[1]。检测血小板糖蛋白特异性自身抗体可协助诊断。

诊疗经过及病情变化   为了明确血小板下降的原因,行ADAMTS13活性检测和血小板特异性抗体检测,结果显示ADAMTS13活性正常,ADAMTS13活性抑制性抗体阴性。血小板特异性抗原(HPA)-1a/1a, 3a/3a, 4a/、HPA-1b/1b, 3b/3b, 4a/及HLA I类抗体阳性。予低分子肝素抗凝后D二聚体下降,血小板未进一步下降,未出现明显的血栓形成。因此,可排除感染、药物、DIC、TTP等因素,血小板减少原因考虑ITP。予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d联合连续性肾脏替代治疗(CRRT),同时予头孢吡肟抗感染及纠正贫血、护胃等对症支持治疗。因患者淋巴细胞计数偏低,2月10日给予利妥昔单抗100 mg治疗1次。并于2月2日、2月3日、2月7日、2月9日给予蛋白A免疫吸附(PAIA)治疗。经过治疗后患者抗GBM抗体降至13.3 RU/mL,尿量增加,SCr下降,血小板上升,淋巴细胞计数仍处于较低水平。于2月13日停止透析。复查血常规示:Hb 69 g/L,血小板计数187×109/L。

肾活检

光镜   21个肾小球,2个小球近于球性硬化,系膜细胞轻～中度增生,系膜基质轻度增多,基膜不增厚,未见双轨及钉突,部分小球可见基膜断裂,部分小球包囊断裂,少数小球球囊粘连,1个细胞性新月体,15个纤维细胞性新月体,2个纤维性新月体(图1A)。灶性肾小管上皮细胞微绒毛脱落、小灶性小管上皮细胞坏死脱落(图1B),管腔见蛋白管型及红细胞管型、少许细胞管型,间质弥漫少量炎细胞浸润、灶性聚集,小动脉壁增厚。

图1 A:肾小球系膜细胞轻～中度增生,系膜基质轻度增多,毛细血管开放,基膜不增厚,未见双轨及钉突,可见纤维细胞性新月体(PAS,×400);B:小灶性肾小管上皮细胞坏死脱落(PAS,×400);C:IgG++,肾小球基膜、系膜区弥漫性块状(IF,×400);D:肾小球毛细血管袢基膜无明显增厚,足细胞足突弥漫融合(>80%)(EM,×8 000)

免疫荧光   1个肾小球,IgG++,基膜、系膜区弥漫性块状(图1C),其余阴性。

电镜   1个缺血皱缩的肾小球。部分毛细血管袢呈扭曲、皱缩状,无明显内皮细胞增生,肾小球毛细血管袢基膜无明显增厚;足细胞足突弥漫融合(>80%)(图1D),伴有微绒毛化;肾小球系膜区、毛细血管袢基膜内皮下、基膜内、上皮下均未见确切电子致密物沉积。肾小管-间质:肾小管上皮细胞空泡变性。肾间质可见多量炎症细胞浸润,胶原纤维增生。

病理诊断:符合抗GBM肾炎。

最后诊断   (1)抗GBM肾炎;(2)ITP;(3)肾性贫血。

随访   患者于2月16日出院,给予甲泼尼龙 16 mg/d及环磷酰胺(CTX)50 mg/隔日口服治疗。出院后规律服药,仍有乏力,2023-03-29出现发热,热峰38.5℃,胸部CT示肺部感染,停用CTX(累积剂量1 050 mg),新型冠状病毒抗原阴性,上呼吸道病原体(甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、呼吸道腺病毒、肺炎支原体、人鼻病毒)核酸检测阴性,经抗生素治疗3 d后(头孢唑肟钠及复方磺胺甲恶唑)炎症好转、体温恢复正常,偶有咳嗽咳痰、胸闷,食欲欠佳,24 h尿量增至1 500～2 000 mL,甲泼尼龙减至8 mg/d。复查CD19+B细胞计数18个/μL,4月7日再次予利妥昔单抗300 mg治疗。出院后甲泼尼龙减量至4 mg/d维持,同时予非布司他降尿酸,罗沙司他纠正贫血。

患者治疗及随访过程中SCr和24 h尿量变化见图2,血常规血小板及淋巴细胞计数变化见图3。2023-09-26患者末次随访,SCr 124.0 μmol/L,抗GBM抗体<2.0 RU/mL,血小板计数234×109/L,Hb 94 g/L,淋巴细胞1.18×109/L,尿蛋白定量0.17 g/d。

图3 治疗及随访过程中血小板计数及淋巴细胞变化

本例患者既往体健,新型冠状病毒感染后出现为急进性肾炎合并ITP;同时伴抗GBM抗体阳性,结合肾活检确诊为抗GBM肾炎,面临治疗方案选择困难:淋巴细胞计数低,肺部感染,CTX使用风险大;血浆获取困难无法行指南推荐的血浆置换。

该患者新型冠状病毒感染后诊断为抗GBM肾炎合并ITP,两者都属于免疫系统疾病。新型冠状病毒感染可导致患者出现自身抗体而诊断为自身免疫病,机制可能:病毒蛋白与人类蛋白之间的分子模拟从而导致自身抗体产生;病毒感染后导致抗原递呈细胞激活,而抗原递呈细胞又可能激活预先激发的自身反应性 T 细胞,从而导致促炎介质的产生,进而可能导致组织损伤[2]。已有研究报道新型冠状病毒感染导致英国伦敦西北部地区抗GBM疾病患者数增加,发病率增至既往同期的5倍[3]。其发病机制可能为新冠病毒感染肺的内皮细胞,引起局部炎症和补体活化并损伤内皮细胞,从而导致肺基膜上隐藏的GBM表位被暴露,刺激浆细胞产生相应的自身抗体,导致抗GBM疾病的发生[4]。一项Meta分析搜索了新型冠状病毒感染相关ITP的病例报道,发现从诊断为新型冠状病毒感染到ITP的平均时间为18.1±21 d,从ITP恢复的平均时间为5.8±4.8 d。机制可能包括针对新型冠状病毒糖蛋白的抗体与血小板表面糖蛋白发生交叉反应;造血干细胞和巨核细胞受到感染导致巨核细胞分化和成熟异常;炎症导致骨髓微环境发生变化;肝细胞产生的血小板生成素减少;感染造成的肺损伤可能会改变巨核细胞的碎裂以及肺血管中血小板的生成[5]。

抗GBM肾炎是一种特异性免疫性疾病,靶抗原位于Ⅳ型胶原α3链的非胶原结构域[6],文献报道抗GBM肾炎可合并其他免疫疾病,如抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎、膜性肾病、IgA 肾病和系统性红斑狼疮(SLE)[7]。但无合并ITP报道。抗GBM肾炎合并血小板减少目前报道较多的是合并TTP。

2021年,《改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南》建议,考虑抗GBM肾炎诊断时即需要皮质类固醇+CTX联合血浆置换治疗[8]。该患者因淋巴细胞计数较低未首选CTX治疗,现已有多项研究证实利妥昔单抗在抗GBM肾炎中的治疗作用。Touzot等[9]回顾性研究分析了8例接受利妥昔单抗治疗的重度和或难治性抗GBM肾炎,前期的治疗包括糖皮质激素+CTX伴或不伴血浆置换。结果显示,平均治疗3月后,7例完全缓解。平均随访25.6月后,患者和肾脏的存活率分别为100%和75%,但利妥昔单抗的使用并未改善肾小球滤过率。Yang等[10]回顾分析了8例接受利妥昔单抗治疗的抗GBM肾炎患者,所有患者均接受了糖皮质激素和血浆置换治疗。中位随访34.5月后,62.5%的患者肾功能部分恢复或稳定,无需透析。在随访期间,所有患者的抗GBM抗体阴性,未观察到与利妥昔单抗相关的严重不良反应。同时,利妥昔单抗是ITP推荐的二线治疗方案[1]。接受每周375 mg/m2×4次的利妥昔单抗治疗的ITP患者,短期缓解率在60%～70%,通常在4～8周内达到缓解[11]。在 ITP 患者中探索的利妥昔单抗其他给药方案,如100 mg/周×4周、1 000 mg×2次(间隔2周)或375 mg/m2的单剂量均显示类似的短期疗效[12]。以上研究可见利妥昔单抗治疗抗GBM肾炎及ITP疗效非常肯定,因此针对该例患者选用了小剂量的利妥昔单抗。

血浆置换被 2021年《KDIGO指南》推荐应用于抗GBM肾炎。免疫吸附(IA)是在血浆置换基础上发展起来的一种血浆净化疗法,能够通过选择性清除自身抗体和抗原抗体复合物,缓解病情[13]。Zhang等[14]纳入28例抗GBM肾炎患者,均接受免疫抑制剂治疗,比较双重血浆置换(DFPP)与IA的疗效差异。结果显示两组患者清除抗GBM 抗体疗效相似,存活率和肾脏存活率相似。国外的一项研究纳入了4例对脾切除术和其他药物疗法耐药的ITP患者,行IA治疗后血小板计数显著上升,随访2 年后的平均血小板计数为 210×109/L[15]。PAIA是一种非特异性免疫吸附方式,与血浆置换相比在清除致病抗体、减少过敏反应、感染性疾病或出血方面有优势[16]。目前,IA已经在器官移植及其他众多自身免疫性疾病中得到充分应用[17-19]。鉴于IA对抗GBM肾炎与ITP的肯定疗效,对该例患者进行了4次PAIA,获得了较好的疗效。

小结:新型冠状病毒感染后导致免疫紊乱诱发免疫系统疾病已被国内外报道。本例患者既往体健,感染新型冠状病毒后表现为抗GBM肾炎合并ITP,鲜有文献报道。经过激素、利妥昔单抗、CTX及PAIA治疗后,患者病情好转脱离透析。该患者的诊疗经验有助于提高我们对新型冠状病毒感染诱发的免疫性系统疾病的认识和治疗。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号