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化疗药物诱导性周围神经病进展研究

2024-12-05作者：赵梦雅资讯

谢闻季-湖南省肿瘤医院 撰稿

摘要

化疗药物诱导性周围神经病（CIPN）是癌症化疗常见且棘手的并发症，严重影响患者生活质量及治疗依从性。本文全面阐述 CIPN 的发病机制，涵盖背根神经节损伤、微管功能异常、线粒体功能障碍与氧化应激、细胞膜通道功能异常等多个方面；详细介绍其临床特征，包括急性和慢性 CIPN 的不同表现；总结常用评估方法；重点综述治疗和预防策略的研究进展，为临床更好地应对 CIPN 提供参考。

关键词

化疗药物；周围神经病；发病机制；治疗；预防

一、引言

近年来，癌症治疗取得显著进展，化疗作为重要手段广泛应用。然而，化疗药物诱导性周围神经病（CIPN）成为突出的不良反应。CIPN 不仅降低患者生活质量，如导致感觉异常影响日常活动，还可能因患者难以耐受而减少化疗药物剂量或中断治疗，进而影响癌症治疗效果。深入研究 CIPN 的发病机制、临床特征、评估及治疗预防策略，对改善癌症患者预后至关重要。

二、发病机制

2.1 背根神经节损伤

感觉信号经背根神经节（DRG）向中枢神经系统传导。由于 DRG 缺乏血脑屏障和淋巴系统，化疗药物易进入并产生毒性。铂类药物可与细胞内 DNA 形成络合物并蓄积于 DRG，引发 DRG 细胞损伤及凋亡。紫杉烷、长春花生物碱、沙利度胺和硼替佐米等也与 DRG 损伤密切相关，干扰神经元正常功能，最终导致周围神经病变。

2.2 微管功能异常

微管是神经元轴突物质与能量运输的关键结构。紫杉类药物作为微管抑制剂，在周围神经系统中，通过抑制微管蛋白解聚，扰乱神经元轴突正常微管动力学，阻碍轴突运输功能。长春新碱和硼替佐米同样影响微管蛋白功能，致使周围神经功能受损，影响神经冲动传导及营养物质运输。

2.3 线粒体功能障碍与氧化应激

线粒体功能障碍与氧化应激在 CIPN 发生中起重要作用。化疗药物可诱导线粒体通透性转换孔打开，改变线粒体钙稳态，干扰线粒体电子传递链，造成线粒体膜电位异常、活性氧（ROS）生成增加、ATP 水平降低、钙释放，引起神经元异常兴奋性。线粒体损伤产生的大量 ROS，干扰 Nrf2、SOD、MDA、GSH 等抗氧化物功能，继发氧化应激损伤，损害神经元细胞功能。

2.4 细胞膜通道功能异常

化疗药物进入周围神经系统，导致多种细胞膜通道功能与表达异常，影响周围神经功能。一类是参与神经传导的离子通道，如电压门控钠通道、钾通道等；另一类是参与化疗药物神经元细胞内外转运蓄积的转运通道蛋白，如 OCT2、OCTN1/2、Ctr1、Atp7a、Mate1 等。这些通道异常改变神经细胞电生理特性及药物在细胞内浓度，引发周围神经病变。

三、临床特征

3.1 急性 CIPN

急性 CIPN 在用药后数小时至数天内出现，峰值在用药后第 3 天，一般 1 周内恢复，具有可逆性且与化疗药物累积剂量无关。奥沙利铂和紫杉醇易导致急性 CIPN。奥沙利铂的急性 CIPN 发生率为 85% - 98%，主要表现为与冷刺激相关的感觉异常，多发生于四肢末梢，部分患者出现口腔、舌体、咽喉、下颌区域不适及肌肉痉挛。紫杉醇的急性 CIPN 发生率为 25% - 58%，症状包括关节痛和肌痛。急性 CIPN 的发生和严重程度与慢性 CIPN 密切相关。

3.2 慢性 CIPN

慢性 CIPN 与药物累积剂量相关，发生率随化疗周期数增加而升高。临床症状多样，特征性表现为双侧对称性感觉异常、感觉障碍和疼痛，主要出现在双足和（或）双手末端，呈 “手套 - 袜子” 分布。最常见症状为麻木和刺痛，少部分患者伴有精细运动（如扣纽扣、戴耳环、夹筷子、书写等）协调困难、感觉性共济失调（走路有踩棉花感）和自主神经功能障碍（勃起功能障碍、出汗、手抖、焦虑、抑郁、睡眠障碍、疲乏等）。一项纳入 31 项临床研究 4179 例患者的 Meta 分析显示，化疗结束后第 1 个月慢性 CIPN 发生率为 68.1%，第 3 个月为 60%，6 个月以上仍有 30%，部分患者症状持续数年甚至终生。停止化疗后 2 - 6 个月内，部分患者 CIPN 症状会持续加重，即 “滑行” 现象。

四、评估方法

4.1 临床症状评估

医生通过详细询问患者症状，如感觉异常（麻木、刺痛、烧灼感等）的部位、程度、持续时间，是否影响日常活动，是否伴有疼痛及疼痛程度（采用视觉模拟评分法 VAS 等评估），是否存在自主神经功能障碍症状等，对 CIPN 进行初步评估。

4.2 神经电生理检查

包括神经传导速度测定、肌电图等。神经传导速度测定可检测神经冲动传导速度，判断神经是否存在脱髓鞘或轴索损害。肌电图有助于了解肌肉电活动，判断是否存在神经源性损害，为 CIPN 诊断及病情评估提供客观依据。

4.3 定量感觉测试

通过定量感觉测试仪，检测患者对不同刺激（如温度、振动、压力等）的感觉阈值，精确评估感觉功能受损程度，对早期发现 CIPN 及监测病情进展有重要意义。

五、治疗和预防策略

5.1 药物治疗

5.1.1 度洛西汀

度洛西汀可有效治疗 CIPN，能降低运动、感觉和神经性疼痛分级，减轻患者疼痛症状，提高生活质量。其作用机制可能与调节中枢神经系统 5 - 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取，增强疼痛抑制系统功能有关。

5.1.2 普瑞巴林

普瑞巴林也是治疗 CIPN 的常用药物，可有效缓解神经病理性疼痛。它能与电压门控钙通道的 α2 - δ 亚基结合，减少神经递质释放，从而减轻疼痛信号传递。

5.1.3 文拉法辛

文拉法辛对奥沙利铂所致的急性神经感觉毒性及紫杉醇导致的 CIPN 均有治疗效果。与度洛西汀相比，虽在降低疼痛程度方面稍逊一筹，但同样可降低运动、感觉和神经性疼痛分级，通过调节神经递质改善症状。

5.1.4 中医药

中医药治疗 CIPN 方法多样，包括中药口服、外洗、涂擦、贴敷等。临床常用具有益气温经通络功效的中药复方，如黄芪桂枝五物汤、当归四逆汤及补阳还五汤等。近期研究证实，黄芪桂枝五物汤预防使用可降低白蛋白结合型紫杉醇周围神经病变发生率，提高患者耐受性和生活质量。中医药可能通过调节机体免疫、改善微循环、减轻氧化应激等多途径发挥治疗作用。

5.2 非药物疗法

5.2.1 运动锻炼

运动锻炼对改善 CIPN 患者感觉及运动症状效果逐渐受到重视。感觉运动训练（SMT）、全身振动（WBV）、基于可穿戴传感器的互动运动适应平衡训练方案、渐进式步行训练等，可通过促进神经可塑性、改善血液循环、增强肌肉力量等机制，缓解 CIPN 症状。

5.2.2 物理治疗

如热敷、按摩、针灸等物理治疗方法，可促进局部血液循环，缓解肌肉紧张，减轻疼痛和感觉异常症状。针灸通过刺激穴位，调节经络气血运行，可能对 CIPN 起到一定治疗作用。

5.3 预防策略

5.3.1 调整化疗方案

根据患者具体情况，如年龄、基础疾病、遗传因素等，合理选择化疗药物及剂量，避免过度化疗。对于高风险患者，可考虑调整药物种类或采用联合化疗方案，在保证抗癌效果的同时，降低 CIPN 发生风险。

5.3.2 神经保护剂应用

一些神经保护剂，如谷胱甘肽、α - 硫辛酸等，可通过抗氧化、调节细胞代谢等机制，减轻化疗药物对神经的损伤。在化疗同时使用神经保护剂，可能预防或减轻 CIPN 发生，但仍需更多临床研究验证其确切效果和安全性。

六、结论

CIPN 是癌症化疗中亟待解决的重要问题。尽管目前对其发病机制认识不断深入，临床也有多种评估和治疗方法，但仍存在诸多挑战。未来需进一步加强基础研究，深入探索发病机制，为开发更有效的治疗和预防措施提供理论依据；开展更多高质量临床研究，验证现有治疗和预防策略的有效性和安全性，优化治疗方案；同时，注重多学科协作，综合运用药物、非药物等多种手段，提高 CIPN 治疗效果，改善癌症患者生活质量和治疗依从性。

参考文献

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[2]王丽均.中医护理对铂类化疗药物致患者周围神经炎的临床作用分析[J].医学食疗与健康,2021,19(22):117-118.

[3]唐作垒,罗红,贺静,等.超声引导下腰交感神经阻滞联合药物治疗糖尿病性周围神经炎[J].广东医学,2021,42(09):1088-1091.DOI:10.13820/j.cnki.gdyx.20204259.

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[5]李素秀,宋胜军.周围神经药物注射伤的临床防治[J].青岛医药卫生,2006,(05):384.

[6]宋小燕,赵永波.周围神经病的治疗[J].神经疾病与精神卫生,2006,(03):225-226.

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摘要

关键词

一、引言

二、发病机制

2.1 背根神经节损伤

2.2 微管功能异常

2.3 线粒体功能障碍与氧化应激

2.4 细胞膜通道功能异常

三、临床特征

3.1 急性 CIPN

3.2 慢性 CIPN

四、评估方法

4.1 临床症状评估

4.2 神经电生理检查

4.3 定量感觉测试

五、治疗和预防策略

5.1 药物治疗

5.1.1 度洛西汀

5.1.2 普瑞巴林

5.1.3 文拉法辛

5.1.4 中医药

5.2 非药物疗法

5.2.1 运动锻炼

5.2.2 物理治疗

5.3 预防策略

5.3.1 调整化疗方案

5.3.2 神经保护剂应用

六、结论

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