作者：首都医科大学附属北京友谊医院 马国栋 赵慧强

阿司匹林是水杨酸进行乙酰化后的产物。血小板募集和激活通路之一是血栓素A2（TXA2），阿司匹林通过对产生TXA2的COX-1丝氨酸残基进行共价乙酰化，阻碍了其与底物花生四烯酸的结合，抑制其产生TXA2。由于血小板不能合成新的COX-1，所以阿司匹林对血小板的作用是不可逆的，虽然其血浆半衰期只有20分钟，却会作用于血小板整个生命周期（7~10天），重复给药会产生累积作用，直到新的血小板产生。

食物尤其是高脂饮食可以明显延缓阿司匹林的吸收，导致其在胃内滞留，对胃黏膜刺激时间延长，故建议应空腹服用阿司匹林肠溶片，以使其尽快进入肠道。

每日口服阿司匹林75 mg可以使血小板COX-1完全失活。研究显示，阿司匹林每日用量在50~320 mg即可产生最大的抗栓效果，进一步增加药量时抗栓效果不会增加，因为高剂量阿司匹林会可逆性抑制前列环素的合成，而前列环素可以舒张血管、抑制血小板聚集。鼻炎、鼻息肉患者服用阿司匹林发生过敏性哮喘风险更高。

二磷酸腺苷（ADP）可以激活血小板上的G蛋白耦联受体（P2Y₁₂和P2Y₁），抑制腺苷酸环化酶，降低环磷酸腺苷（cAMP）水平，导致血小板被激活。

噻氯匹定经过肝脏细胞色素P450酶转化为活性代谢产物，然后通过二硫键共价结合P2Y₁₂受体的半胱氨酸残基，抑制血小板聚集和释放。

由于噻氯匹定与P2Y₁₂受体为共价结合，故其对血小板的作用也是不可逆的。

噻氯匹定半衰期可达12.5小时，如果以250 mg每日2次连续给药，4天内可以对ADP诱导的血小板聚集达到50%的抑制效果；8~11天可以达到最大的抑制效果（60%~70%）；停药后2周内凝血和血小板功能完全恢复。

噻氯匹定最严重不良反应是可导致少部分患者粒细胞缺乏（中性粒细胞计数<0.5×10⁹/L），血小板减少性紫癜性尿毒症较少发生，一旦出现其死亡率高达18%~57%。噻氯匹定也可降低脑卒中风险，但由于可导致严重不良反应，目前应用较少。

氯吡格雷与噻氯匹定结构很相似，为不可逆地结合P2Y₁₂受体，抑制血小板聚集，但氯吡格雷更有效，其必须经过肝脏细胞色素P450酶转化为活性产物。饮食除了延缓氯吡格雷吸收外，对其抗血小板作用影响不明显。

氯吡格雷口服后2小时起效，半衰期约6小时。每日口服75 mg于3~7天对血小板的抑制达到稳定状态，平均抑制水平为40%~60%。

负荷剂量300 mg后活性代谢产物浓度为维持量连续给药4天时的2倍。一般停药5天后凝血和血小板功能恢复正常。

由于其代谢相关基因尤其是CYP2C19基因的多态性，氯吡格雷在不同患者存在较大个体差异。

质子泵抑制剂奥美拉唑和埃索美拉唑能够竞争性地抑制CYP2C19，影响氯吡格雷的抗血小板作用，导致不良心血管事件增加；兰索拉唑和泮托拉唑影响不明显。

氯吡格雷也可以导致血小板、粒细胞减少及血栓性血小板减少性紫癜，但发生率明显低于噻氯匹定。

普拉格雷与噻氯匹定及氯吡格雷结构类似，需要经过代谢转化为活性药物，也是不可逆作用于P2Y₁₂受体，持续于血小板整个生命周期。

普拉格雷进入肠道后可迅速水解，水解产物吸收后主要通过CYP3A4和CYP2B6代谢，较少依赖CYP2C9和CYP2C19，且只需一个步骤即可转化为活性药物。

口服后约80%可迅速吸收并被转化为活性药物，30分钟即可达血浆峰浓度，活性药物半衰期约7小时。高脂肪、高热量饮食可延缓药物吸收，但不会影响其生物利用度。

普拉格雷应用时负荷量60 mg，继之以10 mg每日1次的剂量维持，体重60 kg以下者维持量为5mg每日1次。如需手术，停药5日其药效才会消失。

同噻氯匹定和氯吡格雷类似，普拉格雷也有导致血栓性血小板减少性紫癜的风险。

替格瑞洛结构不同于上述抗血小板药物，为环戊基三唑嘧啶。其原型药物和活性代谢产物效力相当，均能可逆性阻断P2Y₁₂受体，半衰期分别为7小时、9小时。

服用负荷量180 mg后2小时抗血小板作用达高峰，且可以持续8小时，在此期间其抗血小板作用为服用氯吡格雷600 mg的近2倍。

急性冠脉综合征（ACS）患者12月内维持量为90 mg，每日2次，即使漏服一次，距上次服药24小时，其抗血小板作用仍高于氯吡格雷，停药5天后作用基本消失。

替格瑞洛主要代谢酶为CYP3A4，主要经肝脏代谢，肾功能状态及血液透析不影响药物作用。

颅内出血史患者禁用替格瑞洛。服用替格瑞洛的患者较易发生呼吸困难，发生率为14%，一般呈自限性，继续用药可消失，6个月的随访未显示替格瑞洛影响肺功能，少数不能耐受者可以换用其他P2Y₁₂受体拮抗剂。

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