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肝转移瘤SBRT应用进展——与免疫治疗的协同效应

2020-03-26作者：论坛报琪琪资讯

肝转移瘤SBRT免疫治疗

肝脏是消化系统等恶性肿瘤的好发转移部位。随着放疗新技术，例如调强放疗（IMRT）、影像引导放疗（IGRT）等的应用，肝脏转移瘤的放疗尤其是体部立体定向放疗（SBRT）的安全性及有效性得到了充分保证，从而使SBRT逐渐成为肝转移瘤治疗最重要的手段之一。本文将就肝转移瘤SBRT与免疫治疗的协同效应进行展开。

有研究证实，放疗引起肿瘤细胞死亡过程中释放肿瘤相关抗原，使肿瘤转变为“原位肿瘤疫苗”，从而提高放疗照射野内外的促炎信号，从而改变肿瘤微环境。肿瘤间质以及肿瘤本身的改变激活人体固有免疫系统，从而激活肿瘤特异性T细胞，导致肿瘤进一步死亡。肿瘤远隔效应也是由免疫系统介导发生的。放疗除了导致照射野内肿瘤死亡，也可以引起照射野外肿瘤的死亡，称为远隔效应。远隔效应发生率较低，通常见于个案报道。但是，随着免疫治疗的兴起，放疗与免疫治疗联合是否会激发远隔效应，从而使二者产生协同效应呢？

1 SBRT联合免疫治疗疗效

放疗联合免疫治疗成为目前肿瘤治疗的研究热点。2016年，一项放疗联合伊匹木单抗治疗Ⅳ期恶性黑色素瘤的临床研究显示，伊匹木单抗4周期联合转移灶放射治疗，有效率达50%。

2017年，Tang等汇报了一项SBRT联合伊匹单抗治疗难治性肿瘤肝、肺转移的I期临床研究，该研究分为4个组，伊匹单抗治疗同时或者序贯应用SBRT（50 Gy/4次）治疗肝或者肺转移瘤。临床获益定义为，照射野外免疫相关的部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）。该研究的临床获益率达23%。该研究还发现，肝转移SBRT似乎比肺转移SBRT更易激活全身免疫。

2 联合治疗的剂量、顺序及范围

为了使免疫治疗启动，最佳的放疗剂量、放疗安排、放疗范围是怎样的呢？给予结直肠癌小鼠模型的临床前研究、以及基于黑色素瘤的临床研究推荐，当联合抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单抗时，分次照射比单次照射更容易产生远隔效应。但是，较大范围、较长时间的照射，可能会导致免疫抑制状态，通过降低浸润效应T细胞的数量削弱免疫相关的细胞毒效应。因此，较少分次的大分割放疗可能是未来的选择。

放疗与免疫治疗的顺序仍在研究中，根据已知的肿瘤免疫及临床前研究结果，放疗早于免疫治疗，或者二者同步进行可能是较好的选择。

对于寡转移病变，SBRT的作用已经得到肯定，但是，对于多发转移性病变，放疗多个部位是否比放疗一个部位更有优势呢？特别是联合免疫治疗的情况下，放疗扮演的可能是“点火者”而不是“火”的角色。在寡转移、多发转移的治疗中，放疗与全身治疗所扮演的角色可能不同，放疗与免疫治疗的联合存在协同作用，但是如何将二者的协同作用发挥至最佳状态，有待进一步探索。

临床研究证实，肝脏SBRT在不可切除的结直肠癌肝转移瘤治疗中扮演越来越重要的角色。肝脏SBRT在其他部位来源的肝转移瘤的治疗中同样占有重要地位。在肿瘤免疫治疗时代，放疗与免疫治疗存在协同效应，但是放疗在寡转移、广泛转移肿瘤的免疫治疗中扮演的角色，以及放疗范围、剂量、分割模式、顺序等均有待进一步探讨。

作者 | 王洪智李丽娟盛雪晴朱向高王维虎（北京大学肿瘤医院）；赵立（济南市传染病医院）

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