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HBV相关HCC患者的免疫治疗

2022-03-31作者：Medical Editor-G资讯

非原创肿瘤肝癌

我国是肝癌高发国家，乙型肝炎病毒（HBV）感染在肝细胞癌（HCC）的发生和发展中起着重要作用。 2020年全球癌症报告显示，中国肝癌发病人数占全球病例的45.3%，而我国肝细胞癌(HCC)患者HBV感染率高达92.05%，其中HBV占据原发性HCC病因的主要部分，相关性达90%以上，这与欧美的酒精性肝病背景和日本的丙型肝炎背景不同。

近些年，肝癌的系统治疗逐渐走出困境，除了不断有新的多靶点抗血管TKI药物出现，免疫检查点抑制剂为肝癌的系统治疗打开了新的局面。目前以PD-1/L1抑制剂为基础的药物治疗已经逐渐成为肝癌系统治疗的新方向，而全球性临床研究纳入的患者人群和中国患者人群疾病特征不同，针对我国这样一群以HBV背景为主、预后较差的肝癌患者是否也能从免疫治疗中获益是大家广为关注的问题。

研究揭秘了HBV相关肝癌的发生发展机制^[1]

顶级期刊《细胞》（Cell）在线发表了题为 Integrated Proteogenomic Characterization of HBV- related Hepatocellular Carcinoma（HBV相关肝细胞癌的整合蛋白基因组学特征）的研究成果，该研究属于中国科学院上海药物研究所周虎团队、复旦大学附属中山医院樊嘉团队、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明团队的合作成果。

此项研究首次对HBV相关HCC进行了蛋白质基因组学鉴定，共纳入来自中国的159例感染HBV的HCC患者的癌组织和配对癌旁肝组织样本，通过整合分析两组样本的基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组数据，揭示了多组学之间的联系和不一致性，以及关键信号和代谢途径的改变。同时，研究还发现了蛋白质组数据整体上可以分为三类亚型，为HCC患者的个性化治疗以及预后判断提供了新策略。

该研究的主要结果：

1. 中国HBV相关HCC（CHCC-HBV）样本的蛋白质基因组学特征

研究人员发现35.2%（56/159）的CHCC-HBV样本具有马兜铃酸（AA）诱导的突变特征（简称AA特征），且突变倾向于未转录的DNA链（比例约为2:1）。AA已被世界卫生组织（WHO）列为Ⅰ类致癌物，其可导致DNA损伤和体细胞突变。

此次研究发现，存在AA特征的肿瘤样本的肿瘤突变负荷（TMB）是不存在AA特征的肿瘤样本的2倍。与此相对应，与不存在AA特征的肿瘤样本相比，存在AA特征的肿瘤样本的新抗原（Neoantigen）数要高出2倍以上。此外，存在AA特征的肿瘤样本中，CD8+ T细胞浸润密度显著增大，ICOS、OX40、PD-L1和LAG3的表达率也显著增高。这些发现均表明，存在AA特征的HCC患者可以从免疫治疗中获益。总的来说，具有AA特征的HBV相关HCC是一个独特的亚群，具有特殊的临床病理和分子特征。

2. 根据蛋白质组数据可以将CHCC-HBV分为三个亚型

3. 肝代谢异常可能在HBV相关HCC中起到重要作用

HBV相关HCC治疗：抗病毒 vs 抗肿瘤先后顺序

关于HBV相关HCC的抗病毒治疗与抗肿瘤治疗顺序问题，宁夏医科大学总医院感染性疾病科主任丁向春教授认为需要在以下三种具体情况的患者中有所区分：

1.抗病毒治疗是所有病毒性肝炎相关疾病的根本治疗和第一治疗。只要发现HBV复制，无论基础疾病是肝硬化、肝癌还是肝功能失代偿，均需要进行抗病毒治疗，因为抗病毒治疗对患者的整体预后有益。

2.对确诊为肝癌且同时发现有HBV复制的患者，即使是肝癌晚期，也建议同时应用免疫治疗和抗病毒治疗。因为在这类人群中，应用抗病毒药物治疗后病毒滴度可以很快被控制。

3.对于长期抗病毒治疗且HBV控制良好的患者，如果新发现HCC，需继续并持续应用抗病毒治疗，同时在此基础上应用抗肿瘤药物。

病毒感染影响肝癌免疫治疗疗效？HBV 感染患者获益更大^[2]

尽管有研究表明，基于病毒感染状态的免疫系统存在差异，但探讨病毒感染与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗疗效之间相互作用的研究尚少。为了探讨病毒感染是否影响ICI治疗的疗效，研究人员通过系统回顾和荟萃分析，根据患者的病毒感染情况评估ICI治疗疗效的差异。

总共检索了9212份出版物 ( 包括数据库检索的 9194 份记录和手动检索的18份记录 ) ，其中917份在经过标题和摘要筛选后被认为是潜在相关的。所有入选的随机对照试验均为III 期试验。1656 例HCC患者中HBV感染574例，HCV感染 345例。

对所有意向治疗人群的研究结果显示，对于病毒感染的患者，与其他治疗 ( 包括靶向治疗、安慰剂或标准护理 ) 相比，ICI 治疗后的OS明显延长 ( HR 0.69, 95% CI 0.60 – 0.79 ) 。对于无病毒感染的患者，ICI治疗仍能改善生存，但改善程度较小 ( HR 0.84, 95% CI 0.77-0.91 ) 。病毒感染组和未感染组之间没有显著的组间异质性。

进一步分析了病毒类型、肿瘤类型、治疗线数、ICI 类别和对照治疗的影响。在所有亚组中，有病毒感染的患者始终比没有感染的患者表现出更好的疗效。

在本研究中，汇聚了所有3期随机对照研究（RCT），包括 1656 例HCC患者，并评估OS作为主要结果。综合结果表明，无论病毒感染如何，晚期HCC患者，ICI治疗比化疗、靶向治疗或最佳支持治疗获益更多。此外，有病毒感染的患者比无病毒感染的患者更有可能从ICI治疗中获益，特别是在HBV 感染中。

【参考文献】

1. Gao Q, Zhu H, Dong L, et al. Integrated proteogenomic characterization of HBV-related hepatocellular carcinoma[J]. Cell, 2019, 179(2): 561-577. e22.

2. Viral infections and the efficacy of PD- ( L ) 1 inhibitors in virus-related cancers: Head and neck squamous cell carcinoma and hepatocellular carcinoma

作者简介

吴振宇

主任医师，肝胆外科副主任

北京大学航天临床医学院

肝脏亚学科带头人

北京中西医结合学会肝胆外科专业委员会委员

中国研究型医院学会智能医学专业委员会委员

海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰专业委员会委员

中国抗癌协会肝胆胰分会委员

中国老年保健协会肝胆胰外科专业委员会委员

声明：本文的采访/撰稿/发布由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-93046；有效期至：2023-3-21

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