近年来，随着ADC药物的出现及抗HER2药物的研发，HER2阳性晚期乳腺癌的全身治疗有了很大的进展，这部分患者的生存获益大幅提升。国内外的指南也有了较大的变化，2023年的CSCO指南如下所示，主要有两个讨论点，第一分线有关一线治疗之争，分层有关曲（帕）敏感；第二分线有关二线选择，分层有关曲（帕）耐药。

图1  2023CSCO指南

一线治疗失败以后必然要考虑二线治疗，从分线上考虑是二线的选择但是从分层方面考虑其实是曲妥耐药（或表述为曲妥失败）患者的治疗选择，耐药包括原发耐药和继发耐药的问题。

对于曲妥耐药或失败的患者，之前有PHENIX研究和PHOEBE研究，PHENIX研究结果显示在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性转移性乳腺癌女性患者中，吡咯替尼联合卡培他滨可延长mPFS期7.0个月（mPFS期：11.1个月对4.1个月）；PHOEBE研究结果显示与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨显著延长mPFS期5.7个月（mPFS期：12.5个月对6.8个月）。证实了TKI药物治疗对这部分患者有较好的疗效。

国外最经典的是EMILIA研究，头对头比较了T-DM1和拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗耐药或失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗效果，奠定了T-DM1在HER2阳性晚期患者标准二线治疗的地位。ELAINA(中国桥接研究)研究结果显示对比拉帕替尼+卡培他滨组，T-DM1组mPFS期7.0个月， OS期33.2个月，也证实T-DM1的非劣效性。但是，无论是在EMILIA研究还是在中国桥接研究中都显示出亚裔人群使用TDM1后血小板下降发生率较欧美人群更高，大概有两倍左右，这也是我们在使用过程中应该要考虑的问题。

表2  EMILIA研究、ELAINA研究不良反应

紧接着，我们来到了ADC治疗时代，DESTINY-Breast-03研究是一项Ⅲ期、多中心、开放标签、随机、主动对照试验，旨在评估T-DXd和T-DM1在HER2+、经曲妥珠单抗和紫杉烷治疗后进展的不可切除或转移性乳腺癌，或在使用曲妥珠单抗和紫杉烷进行新辅助或辅助治疗6个月内进展的乳腺癌患者中的疗效与安全性。入组患者是既往在转移性或（新）辅助治疗中接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗，且在治疗后6个月内复发不可手术或转移性HER2+乳腺癌。研究结果显示T-DXd组mPFS期显著优于T-DM1组，TDXd的PFS期超过了两年的时间，且有OS改善。亚组分析显示，在所有亚组中，T-DXd组均比T-DM1组更具有PFS获益。

安全性方面，T-DXd组和T-DM1组的TEAEs发生率(任意等级和≥3级)和严重TEAEs发生率相似。两组具有潜在间质性肺炎或确定药物相关肺炎的发生率分别为10.5%对1.9%，均无4或5级药物相关间质性肺炎或肺炎发生。与停药相关的TEAEs在T-DXd组有38例(14.8%)，在T-DM1组有19例(7.3%)。并且，经过对治疗时间的校正以后可以发现，即使TDXD组治疗时间不断延长，总体安全性依然保持良好。T-DXd组发生首次停药或首次减少剂量相关的TEAEs的时间晚于T-DM1组；T-DXd组96天发生与首次剂量减少相关的任何TEAEs的中位时间较T-DM1组的19天更长。DB03 PRO分析显示T-DXd显著改善患者疼痛症状及情绪功能，T-DXd治疗延长首次住院相关终点。

近年来，国外指南和共识对脑转移问题都给予了高度重视。ASCO和ESMO的指南中，都提到了在二线治疗中要考虑脑转移的筛查和治疗路径问题。除了传统的放疗和手术等局部治疗方法外，还需要关注药物控制脑转移的有效性。既往研究显示，TKI药物是比较经典且有效的。目前，大分子ADC药物也显示出较好的疗效。此外，ADC与抗体的结合、ADC与TKI的结合以及抗体与TKI的结合等新型药物结合方式也正在研究之中。

HER2CLIMB研究证实了图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗HER2阳性晚期脑转移患者的疗效， PFS期和OS期都有获益，证明大小分子联合的双靶治疗方案可成为脑转移患者的选择之一。

PATRICIA研究是“高剂量”曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双抗治疗探索，虽然成功在J Clin Oncol上发表，但是该研究最终提早停止，这一尝试并未取得显著的成效。

大分子的ADC类药物在脑转移治疗中的表现也很令人惊喜。TUXEDO-1研究在线发表于《自然医学》（Nature Medcine），结果显示T-DXd在活动性脑转移患者中表现优异；在今年ESMO会议中，研究人员将既往 DESTINY-Breast-01，02，03 研究中入组的脑转移患者数据进行了汇总分析，结果显示，无论是既往经治/稳定性脑转移患者还是初治/活动性脑转移患者，T-DXd均可以提高颅内控制率，中枢神经系统PFS期也超过了1年，达到了12.3个月，改善了这部分患者的预后。

今年的SABCS会议上还汇报了HER2CLIMB-02研究，图卡替尼或安慰剂+T-DM1治疗经治HER2+晚期乳腺癌疗效的报告。最新数据表明图卡替尼+T-DM1安全性良好，暂未报告致死事件，入组的患者中有超过40%是脑转移的患者，也观察到了PFS期和OS期的改善。

总体来说，针对HER2阳性患者脑转移的探索，目前ADC+TKI的治疗策略已经取得了成功。从HER2CLIMB02研究中TDM1±图卡替尼的验证，到目前还在进行的TBCRC 022研究中TDM1+neratinib以及HER2CLIMB04研究中TDXd+图卡替尼等研究，都表明ADC+TKI的治疗策略在脑转移患者中具有广阔的应用前景。

对于晚期乳腺癌患者，在其未发生脑转移时，使用某些药物是否可以推迟脑转移的发生？早期的研究结果显示抗HER2靶向+化疗方案在预防脑转移方面初显疗效。

对于后线治疗，NCCN和ESMO指南都有一些推荐方案，但这些方案主要针对一线和二线治疗已经选择过的药物，还有一些新药值得关注。比如Margetuximab、SA1811、A166、DP303c等ADC药物在后线治疗中显示出良好的效果。

此外，还有一些具有中国特色的新组合方案，如抗体联合TKI再加上国内新的化疗药物在后线治疗中也取得了较好的效果。