2018年CSCO大会在厦门召开，中国医学论坛报CSCO官方直播间第壹现场邀请了三十余位专家，就肿瘤药物、泌尿肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、肝胆肿瘤、肿瘤免疫、胃部肿瘤、食管肿瘤等领域的热点话题进行谈论。

我们挑选了其中精彩的场次，以文字配合视频的形式方便大家学习，以下是胃癌专场内容。

主持人：

张俊  上海交通大学医学院附属瑞金医院

嘉宾：    

刘静  中国医科大学附属第一医院

周烨  复旦大学附属肿瘤医院

邱红  武汉同济医院

邱萌  四川大学华西医院

话题：

局部进展期胃癌围手术期治疗的若干讨论要点

张俊教授：

      大家好，我们今天会围绕一个比较有趣的话题进行讨论，主要是聚集于局部进展期胃癌围手术期的的治疗。从位置上也可以看到我们是围绕着外科为中心，来开展这样一个多学科的诊疗。其实不管局部进展期也好，或是伴有寡转移灶的一些晚期胃癌病例也好，在这些病例当中，怎么来做一个更好的全程管理和合理布局，或是在整体的全程管理过程当中如何进行疾病评估，或是做一些相关的决策，这些确实都是在我们的临床实践中经常会遇到的问题。

      我想请教一下刘静教授，对于局部进展期胃癌来说，我们在实践中会有很多术语，尤其是MDT讨论中，大家经常会讲到患者接受新辅助、术前或者转化治疗。在所有的这些定义中，您是怎么从您的实践当中来定义所谓的新辅助和转化治疗的？

刘静教授：

      谢谢张教授的问题，其实这的确会非常困扰我们临床医生。就像刚刚张教授提到，每次MDT我们在针对一个病例进行讨论时，有的专家就会说这个病人先做新辅助，或者这个病人需要转化一下。但我想无论我们怎样去命名这种治疗模式，其实我们的焦点还是要来判断，这个病人的疾病状况是可切除还是不可切除。因为我们所有的治疗都是以手术为中心，目的是给患者一个可以根治的机会。

      对于局部进展期的胃癌患者来讲，由于国内病人就诊较晚，发现时肿瘤体积较大甚至会跟其它的脏器黏连，比如说T4b的情况，或者出现很多局部的淋巴结转移，经过我们的MDT讨论之后，如果认为目前是不能做到R0根治性切除，可能我们会倾向于把这种治疗模式叫做转化治疗，目的就是给患者一个从不可切除变为可切除的手术机会。 这个定义其实跟我们开展的更为广泛的肠癌肝转移MDT中用到的术语意思相近。

      而新辅助是一种把辅助治疗前移的模式，治疗的目标不一定是降期或者转化，而是通过将全身治疗前移，试探一下肿瘤的生物学行为，是不是一个有根治机会的类型，先进行全身治疗会不会有更好的生存结局。所以我想从治疗目标的角度，可能新辅助跟转化的意义是不一样的。但是从我们目前的临床证据来看，为什么会让我们这么多医生混淆这两种治疗模式呢？其实术前治疗的临床研究在欧美开展的会更早、更多一些，而欧洲所有的术前治疗，患者入组标准是T2以上就可以了，而不像我们平时临床实践当中，似乎T3、T4等更晚期的病人才建议做术前治疗，我想这是我们对定义经常混淆的一个原因。那等一下我们再请教一下外科的周教授，看看新辅助和转化治疗这样理解是不是更合适一些。

张俊教授：

      谢谢刘静教授，刚才谈到的两个定义是在临床实践当中经常会困扰我们的一个问题，MAGIC研究告诉我们，T2以上的病人就应该是新辅助治疗的对象，但在临床实践当中，我们其实会碰到很多实际的问题。

      在我们医院，即使是T3N1或T3N2的病人，你建议他做新辅助，但是这个病人第二天到别的医院一问，马上就被抓过去开刀了。所以就想请教我们在座的外科“大刀女神”-周烨教授，在您的临床实践当中，您认为比较合适的新辅助治疗对象是哪些患者？因为西方人的证据并不一定能指导东方人的治疗。当初的MAGIC研究进行新辅助治疗，或许可能因为胃上部1/3的肿瘤更多一些，术后并发症多而延迟了治疗，但并不一定说这就是个很好的治疗对象。对于东方人来说，绝大多数患者都是胃下部1/3的肿瘤，体型也比较好，手术并发症也比较少，那在这种状态下，您作为外科医生，怎么来看新辅助治疗的对象问题？

周烨教授：

      胃癌最早是以外科手术为主要的治疗策略，在上世纪针对胃癌的有效的化疗药物的选择面不是很多，药物的化疗敏感性不是特别高，同时大家也普遍认为放疗对胃癌患者预后意义不大。这种情况下外科治疗是胃癌治疗的首选，能够接受手术治疗的患者都认为应尽早地接受手术治疗，有时往往出现一个问题，就是一些被认为无明显远处转移的患者，局部病灶尽管相对比较晚，但是认为还能接受根治手术的患者，在术后一两个月后就马上出现肿瘤的转移，比如说肝转移或者肺转移。可能这个病人在术前影像学或肉眼上只是表现为一个局部的肿瘤，但实际上他的身上已经发生多发性的隐匿性转移。像这样的患者，局部治疗放在首要地位可能并不特别好。

      现在随着新药研发的增多，包括靶向药物的研发，出现了越来越多有效的药物；同时伴随放疗技术的提高，比如我们医院做的临床研究，位于胃窦部位胃癌，实际上对放疗的疗效也是非常好的，这样的话我们可以把手术放在比较后面的一个位置上。有些患者尽管影像学或肉眼表现为局部的病灶，我们可以先做一下新辅助治疗，把新辅助治疗放在前面，进行体内的药敏实验，这样不仅能帮助我们选择术后有效的辅助治疗方案。同时对我们外科医生来说，新辅助治疗也可以降低手术并发症的发生率，部分肿瘤淋巴结缩小后，其手术界限明显，同时放疗由于局部纤维化，出血量相对要少。同时把一部分的辅助治疗移到术前，也可保证足剂量和足疗程。毕竟术后辅助治疗，由于患者的耐受性下降，往往无法做到足剂量和足疗程，这个往往会影响患者的整体预后。因此，把辅助治疗一部分放在术前可能不仅更有利于提高R0切除率，同时也有利于完成整个治疗，从而提高患者的预后。

张俊教授：

      其实我们讲到时机的话，术前治疗，我个人理解可能有两个目的：第一希望通过术前治疗，观察一下肿瘤的生物学行为和它的总体友好度。这其实也解释了临床上一个常见的问题，就是病人一直在挑战说“如果我做了新辅助治疗，原先我还可以切，但万一我边做治疗边进展，就丧失了手术的机会。”但其实从这个角度上来看，在术前新辅助治疗阶段，如果这么强力的治疗，都没有抑制住肿瘤生长脚步的话，那即便是做了手术，可能它的预后也不会非常好。

      第二，新辅助治疗的目的是希望能缩瘤降期，为外科创造更好的根治机会，以及进一步减少可能导致毁损性后果的这样一种可能性。所以在临床实践当中我要请教邱萌教授术前治疗的方案策略，当然在这个阶段我们可能追求的是反应率，以空间的缩小为主。在您包括华西为代表的临床实践当中，您那边术前治疗的主要方案，包括两药、三药，以及在三药或两药里边，除了氟尿嘧啶之外，您这边更加强化的是铂类药物还是紫杉类药物，以及包括分子靶向治疗在这一阶段的价值。

邱萌教授：

      谢谢张教授，对于定义为局部进展期的胃癌，新辅助治疗主要的目的是缩瘤，观察肿瘤的生物学行为，帮助外科医生提高R0切除率。辅助治疗前移，还可提高患者接受系统性治疗的比例。从缩瘤或提高外科医生R0切除率这个角度来说，我们内科医生是希望多药联合，进一步提高客观有效率。对于多药联合方案，有很多的研究，包括最新的FLOT-04研究，之前的MAGIC研究，以及括英国的0805研究，都在不同联合方案之间进行了比较。FLOT-04研究是氟尿嘧啶/奥沙利铂联合紫杉类的三药化疗，对比MAGIC三药ECF方案，在这两组之间已经出现了ORR和生存差异，也就说我们在三药方案中，可能更好的方案是FLOT-04的方案。但是到底是三药还是两药其实现在是没有定论的，至少在UK0805来看，它在ECF和CF比较上没有看到ECF的优势。也就是说我们即使是选择希望提高ORR的三药方案的时候，药物组合是很重要的。

      那么我们中心其实也有尝试，当时因为注册比较多的是设计紫杉类的联合方案，我们研究速度跟不上，所以我们设计了含表阿霉素的EOS方案，在中期就终止了。 终止的主要原因是有效率不够高，并没有看到和对照组两药相比有差异。所以我认为三药选择的话更重要的在于组合，我个人在选择药物组合方面，更倾向于紫衫、铂类和氟尿嘧啶的联合。在三药和两药进行比较的同时，也要注意耐受性的问题。FLOT-04研究虽然得到了一个阳性的结果，但是它不良反应大家还是要重视的。那么在中国病人的耐受能力方面我们自己中心也做了一些尝试，确实三药方案三度以上不良反应发生率可以达到50%，所以在中国可能要选择更有耐受能力的病人。

      关于靶向治疗在新辅助治疗中能不能提高疗效的问题，目前来说至少在尝试一些药物，包括Avastin，但是没有得到有价值的地位。我们如果能精准的去筛择一些病人，比如说HER-2过表达，从驱动基因的角度上来说，可能选择这样的一些靶向药物可能进一步在化疗的基础上提高疗效，这是可以考虑的一个方向，也是正在做的一些方向。

      所以我个人觉得三药的选择目前来说从循证医学方面是有充分的证据，特别是铂类加氟尿嘧啶加紫杉类的方案。但是从我们的临床实践来说要考虑病人的耐受能力，另外还有人群筛选的问题，因为在FLOT方案当中，虽然全组人群包括T2及T2以上的病人，甚至包括一些印戒细胞癌都有一些获益的表现，但是对于T2的病人，是否真的需要三药联合，我觉得这也是需要考量，所以我觉得还得加上病人分期早晚和进展程度，一些病理学类型。在这个研究当中对我启示比较大的是印戒细胞癌，我们原来认为做新辅助治疗效果是比较差的，但是这个研究显示印戒细胞癌还是看到了一些获益，这也提示多药的组合，是这些相对化疗耐药的类型的一种选择，可能对于全身的控制和局部的缩瘤的会有一个比较好的价值，这是我自己的一些看法。

张俊教授：

      邱萌教授刚才从药物的组合以及相关的临床证据方面做了一些梳理，当然作为多学科的一个手段，放疗在整个治疗过程中也起了非常关键的作用。但对于一些局部进展期胃癌放疗的地位和价值，原先我们总是关注术后。另外包括INT0116和ARTIST研究，其实告诉我们，放疗一方面是可能弥补手术清扫的不足，另一方面对于淋巴结阳性或者淋巴结转移程度比较高的病人，术后的辅助放疗有助于增加局控率。但是刚才周烨教授也介绍到，在复旦大学肿瘤医院或者其他的一些单位，也正在尝试做把术后的放疗移到术前的这样一些临床研究。但对我来说，给我最大的触动和体会是，如果放疗从术后移到术前，看到的现象是改变了时机，但有可能治疗的目标会改变。所以我们想请教一下同济医院的邱红教授，邱红教授是放化疗方面的专家，所以请您从放疗专家的角度来帮我们评价一下术前放化疗的价值。

邱红教授：

      其实谈胃癌放疗，无论是术前放疗还是术后放疗，如果脱离D2这个整体的手术质量标准的大框架背景下，其实都是很不符合包括中国在内的东亚实际情况的。作为美国胃癌术后放疗的INT0116研究，接受D2手术的患者比例仅为10%，现在已经公布了术前放疗安全性数据的TOPGEAR研究，真正的D2手术比例仍然不理想，不到50%。虽然已报告的TOPGEAR研究的II期没有看到安全性方面有差异，但我觉得即使其三期研究后续公布结果出来，很可能会像以往INT0116的研究结果在东方推广时一样，会让东方的外科医生去质疑手术质量的问题从而使得术前放疗的价值仍然有待考证。

      所以我们觉得对于放疗从术后移到术前，一样地要在D2这种大框架背景下讨论分析。就像刚才邱萌教授所提到的，无论是两药还是三药，实际上存在着一个人群的选择。我们放疗也是一样的，其实到现在虽然所有术后放疗在D2背景下包括ARTIST研究也是阴性的结果，但是我们放疗科医生并不是特别排斥术后放疗，因为我们看到在一些淋巴结阳性或者肠型胃癌的病人，确确实实能够从放疗中获益。从我们中心做的700多例胃癌放疗病人，也确实看到了，淋巴结转移率比较高的病人能够有生存获益。

      谈到术前我很同意张俊教授刚才提到的，从降低局部复发率的角度看，我们更希望放疗移到术前能够和新辅助化疗起协同作用，可能将局部的淋巴结控制和局部病灶的控制，转化为生存的获益。实际上就像直肠癌的放疗一样，从我们放疗科医生的角度来说，我们是特别喜欢做术前放疗的。因为很多时候我们接诊的来做术后放疗的胃癌病人，营养状况比较差，耐受性也比较差。整个有关胃癌术后放化疗研究的完成率都是很差的，所以我们希望把它移到术前。从我们中心现在做的大概有50多例术前放疗来看，这部分病人确实耐受性明显提高，营养状况也比术后放疗患者好，其中也可以看到有术前同步放化疗之后病理完全缓解的病例。从现有的文献来看，关于胃癌术前放疗比较一致而且信服力较高的结论是：术前化疗2-4周期，pCR率可提高至3-10%，联合放疗时pCR率可提高至20-30%；化疗的影像学缓解率为30-50%，联合放疗时这个数值可以提高到70%以上。关于术前放疗，如果一开始即为外科医生很容易R0切除的病例，D2背景下的研究可能得不到一个生存的获益。但是个人认为术前放疗能够真正发挥长处的病例是需要做转化给医生创造手术切除机会的病例。

      但是其实我很并不确定ARTIST-2研究出来的结果是否能够重复ARTIST研究的亚组分析结果，因为很多入组淋巴结阳性尤其是转移淋巴结个数比较多的病人，可能本身就是愈后不好的人群，也可能存在腹膜转移等预后不良的重要因素。做术前放疗也是一样的考虑，即使是那些迫切需要做转化的病人，很可能这部分病人本身已经有腹膜播散趋势了。即使加了很多很强的治疗，局部控制的获益并不能最终转化为生存获益，其重要原因即为这些术前无法明确评估的预后不良因素的存在抵消了放疗带来的生存获益。所以我觉得和术后治疗一样，术前放疗人群的选择才是关键。因为并没有腹腔探查分期结果，不知道病人的真实状况，仅仅是通过CT或者磁共振检查原发灶及淋巴结情况，这个对胃癌评估来说，和直肠癌相比还是远远不够的。

张俊教授：

      谢谢邱红教授，刚才各位专家分别从胃癌术前治疗的总体人群定义，包括方案选择，以及策略选择方面，给大家做了一些比较好的介绍。但其实最后一个问题也是在临床当中或者MDT讨论中经常碰到的问题，就是我们怎么来根据术后病理有没有反应，来决定术后的治疗方案？

      比如说病人在术前接受了EOX方案的新辅助治疗，但是肿瘤大小没有很明显的变化，显微镜下我们从病理的角度，从TRG分级的角度也没有看到很好的退缩，但是这个病人还是接受了标准的D2根治术。那对于这一类的所谓的体内药敏实验，在没有体现出空间和微观上变化的前提下，对我们术后辅助治疗的决策会有什么样的影响呢？对于这类病人术后辅助治疗是延续术前的方案，还是有必要更改方案？我想请教一下我们在座外科医生和两位内科医生。

周烨教授：

      实际上对于术前治疗，分期最重要，所以在我们医院开展的临床研究中，对腹腔镜的要求非常高，会完全排除脱落细胞阳性的病人，像这样的病人我们不建议再进行术前放疗。当然术前放疗已经达到了45Gy到50Gy的饱和浓度,可能这部分病人在术后已经不需要再做一补充放疗。外科手术后，我们可以看到加入术前放疗和化疗后，整体的完全退缩率，可以达到25%到30%，那么对这部分患者来说，他们能够从术前治疗当中获益。

      当然也可以看到一部分病人，就像前面张教授所说，对术前治疗没有看到很好的显效，TRG分级也较低，这时候术后化疗该怎么选择？从药敏试验角度看，术前化疗到底是有效还是无效？如果说无效的话，下一步要进行二线治疗吗？当然我们还是应该根据影像学变化，患者临床症状改变及病理学的疗效评估来综合判断。辅助治疗现在是有标准一线治疗方案的，而二线治疗是替换一线部分的药物，比如把一线的氟尿嘧啶或者铂类换掉。实际上在这种情况下，还是需要临床医生根据综合情况进行评估，其中也包括手术方式，患者耐受性等可能也会影响化疗药物的选择。

刘静教授：

      这确实是比较困扰我们的问题，患者如果直接接受手术，那反倒是像盲人摸象很简单，按照临床试验的数据做术后辅助治疗就可以了。但如果做了术前治疗并有一定的反应性，那么术后治疗决策的制定真的会困扰我们，就像刚刚张教授提到的，影像学会有一个判效，治疗后影像学是不是有退缩，另外术后的病理还会有TRG分级这种更微观层面的判效。我们平常的理解是在任何一个层面上，如果看到了肿瘤的退缩，甚至不再增长，可能会倾向于维持术前的治疗，那至少说明这个药物对肿瘤还是有控制作用的。但其实比较难的情况就是两个结果不一致的时候该怎么办？比如说肿瘤在影像学上退缩得非常好，降期很明显，但是术后的病理还是T4N2甚至TRG看不到任何退缩的迹象，这时候的争议就非常大，而我们现在没有任何一个临床研究能给我们答案。所以说还是需要个体化的判断，包括其他一些指标，比如说肿瘤标志物的变化，以及病人体能的变化等来综合判断。如果有一些迹象认为患者获益，我们可能会继续术前方案；如果认为未能获益，比如肿瘤标记物明显升高，虽然我们不能根据它来改变临床决策，但是再结合影像以及术后的病理转归，可能就会倾向于更改其他的方案来进行一种探索性的治疗，不知道邱萌教授有没有更好的见解？

邱萌教授：

      我和刘静教授的意见比较接近，如果术前治疗，有一些有效的提示，包括影像学的退缩，一些肿瘤标记物，尤其是特别异常的肿瘤标记物进行性的降低，虽然它不是一个绝对指标，但给我们提供了更多参考。那么对于这类的病人，只要满足其中一种情况，从我的角度来说，我会选择继续接受原来的治疗。其实比较怕像刘静教授提到的，术前治疗后肿瘤从影像学上看到增大，从病理学角度上没有看到病理学的反应，这种情况下，我觉得第一是要和影像科医生进行沟通，明确肿瘤的增大是不是一个比较准确的判断，虽然这个比较难，但是我觉得带着这样一个角度去重新评估是很重要的；第二要结合手术当中外科医生肉眼所观察到的病人肿瘤的表现，包括表面的纤维化或退缩等；第三我会告知病人家属，在这种情况下是没有一个标准治疗可以提供给我们的，如果家属能够接受医生的判断，认为肿瘤对术前治疗不敏感，那么在告知患者和家属没有很好的研究情况下，我可能会考虑换药治疗。因为对于这种病人来说，他或者选择不做术后治疗，因为术前治疗无效，如果要进行术后治疗，我会告诉他这种不确定性，当然如果原来的治疗本身毒性反应大，可能会增加换药的几率。所以在临床上其实很难操作这个标准，主要是影像判断退缩和病理判断退缩都还有很多可以探索的空间。

张俊教授： 

      谢谢邱萌教授，我们今天用30分钟的时间，来讨论了一个我们在临床实践当中经常会遇到的问题，也是一个实战的问题，这其中涉及到我们如何基于完善的评估、合理的目标以及最合适的人群筛选，来给出一个排兵布阵式的合理布局，其中涉及到肿瘤的评估，涉及到更加微观的基因层面的评估。当然在我们的决策方面，也会涉及到我们的相关策略、时机、方法和方案。虽然讲起来是一个临床问题，但其实涉及到多个学科的共同参与，所以我们还是要进一步强调MDT的重要性。另外，我们今天罗列的是很多西方的数据，但是我们也很期待以RESOLVE 研究为代表的一系列我们中国自己的数据，能够更好地指导我们的临床实践。