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前言
精神分裂症是导致精神残疾的首要疾病，给社会及患者和家属带来了严重负担。据流行病学调查显示，全球约有2400万精神分裂症患者[1]，中国约有800万精神分裂症患者，中国的12个月患病率约0.6%[2]。
精神分裂症主要是遗传和环境因素相互作用的结果。目前以药物治疗为主，虽然第二代抗精神病药物的应用使患者的功能预后得到了一定程度的改善，但其可能引起代谢综合征、高泌乳素血症等问题不仅给患者带来额外的负担，也将带来极高的社会经济压力。
据资料显示，2017年精神分裂症在中国被列为第九大疾病负担源[3]。精神分裂症应如何管理？还有哪些未满足的需求？下面让我们跟随上海市精神卫生中心刘登堂教授的解读，共同学习精神分裂症的相关要点。
点击下方视频，观看刘登堂教授访谈视频
1、临床表现
精神分裂症的临床表现具有异质性，主要包括阳性、阴性和认知三个主要症状领域[4]。阳性症状包括幻觉、妄想、思想紊乱；阴性症状指正常情绪和行为减少，包括思维贫乏、情感淡漠及意志要求减退；认知功能损害主要包括：注意力、社会学习、工作记忆、执行功能和言语流畅。急性期多以阳性症状为主，可反复出现；阴性症状和认知功能损害可贯穿疾病始终。通常认为阴性症状在阳性症状发病前2-4年内即可出现[5]，而认知症状可能隐袭起病，起病更早。
2、病因
精神分裂症病因复杂，是遗传因素和环境因素相互作用的结果，而童年创伤、性虐待、药物滥用等因素也可能促发精神分裂症的首次发作[6]。精神分裂症病程的影响因素较多，包括应激、性别、症状类型等[7]。
3、诊断
《精神障碍诊断与统计手册》第5版（DSM-5）精神分裂症诊断标准[4]相比第4版发生了较大变化，取消了精神分裂症的临床分型，取而代之是8大维度：幻觉、妄想、言语紊乱、精神运动性行为异常、阴性症状、认知症状，抑郁及躁狂。
4、治疗
精神分裂症治疗包括药物治疗和非药物治疗。药物治疗在国内外均是首选治疗方案，但需注意的是药物治疗的选择需在个体基础上综合考虑多种因素做出治疗决定。非药物治疗包括心理社会干预及物理治疗，如认知行为治疗、协调专业医疗计划、心理教育及电抽搐治疗等[8]。
当前国内外均认为提高功能预后及生活质量是精神分裂症治疗的主要目标，而认知缺陷症状及阴性症状是影响精神分裂症功能预后的重要因素。
精神分裂症相关认知障碍（CIAS）影响约85%的精神分裂症患者，影响患者的功能预后，如独立生活能力，职业功能及社会功能[5]。认知功能对于精神分裂症患者的诊疗至关重要，国际统一的标准化测评方法亟待探索。2004年美国开展改善精神分裂症认知功能的测量与治疗研究（MATRICS），并形成了一套MATRICS共识版认知功能成套测验 (MCCB)。MCCB认为精神分裂症的认知缺陷领域主要包括：信息加工速度、注意力和警觉性、工作记忆、言语性学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题解决以及社会认知。
该测验是经美国食品药品管理局（FDA）批准作为针对精神分裂症患者认知功能的临床试验的结局指标，是衡量精神分裂症认知变化的金标准，由10项单独进行的测评，用于评价7个领域的认知功能。研究显示，相比健康对照组（n=300），精神分裂症患者（n=176）在所有MCCB认知领域均表现出明显的损害，其中加工速度和工作记忆是精神分裂症患者损害最明显的领域[9] （图1）。
图1. 精神分裂症患者的MCCB认知特征
尽管临床中针对精神分裂症的治疗方法和手段众多，但仍存在以下未满足的需求：
1、生活质量改善
在一项对标准化指标进行的荟萃分析中表明，在世界卫生组织生活质量（WHOQOL）评估的多个领域中，精神分裂症患者的生活质量（QOL）显著低于对照患者[10]。精神分裂症患者中抗精神病药物使用与QOL之间的关系尚不明确[11]，单纯的认知行为疗法并不能显著改善QOL[12]（图2）。
图2. 精神分裂症患者与非精神病对照的生活质量比较
2、认知障碍应成为治疗目标
CIAS与精神分裂症的功能结局和预后密切相关，是治疗和康复的主要目标之一[13]。研究显示，与认知能力水平较低的患者相比，认知能力水平较高的精神分裂症患者更有可能达到缓解标准（所有P<0.01），且早期干预对阻碍缺陷的发展和改善真实世界功能具有重要意义[14] （图3）。
图3. 按缓解状态呈现的精神分裂症患者的认知表现
3、功能结局改善
CIAS与就业、独立生活、社会功能领域缺陷密切相关[13,15-17]。精神分裂症患者中约20%-60%的功能结局差异可由认知功能指标解释[15]。
4、更早发现需求
即使认知障碍是最早出现的症状之一[18]，但因其难以发现以致在精神病症状稳定之前常常被忽视[13]。
5、更多治疗选择
目前尚无经批准的专门针对CIAS的药物治疗。认知矫正治疗（CRT）是一种心理社会干预，作为一种CIAS治疗方法已逐渐显示出前景[19]，但仍需更多的循证证据支持其长期有效性和与药物治疗的联合使用[8,20-22]。目前已触发了开发针对认知功能的药物的实质性努力[23]，期待未来更优的治疗方法的出现。
精神分裂症是一种神经发育性可塑性疾病，早期假说认为是颞叶内侧萎缩（对应的是指海马结构），进而导致侧脑室扩大（图4）。除此之外，精神分裂症的神经解剖学异常可能还包括总脑容量减少、神经毡减少、锥体神经元的树突长度和棘密度减少、异常突触组织。其症状通常出现在青春期，遗传倾向和环境干扰亦可能导致发育过程中产生畸变[24]。
图4. 精神分裂症患者与健康对照组在执行逻辑任务期间的fMRI扫描
多巴胺假说是最被广泛接受的精神分裂症病因假说。多巴胺神经元从中脑腹侧被盖区发出投射至参与精神分裂症的其他脑区，中脑边缘通路投射至伏隔核，多巴胺过度活跃与阳性（精神病）症状相关；中皮层通路投射至前额皮层，多巴胺活性缺陷与认知和阴性症状相关[25]。
除多巴胺假说，谷氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）机能减退在精神分裂症中亦发挥关键作用。
正常情况下，突触前神经元释放的谷氨酸会与突触后神经元上的NMDAR和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）相结合产生效应，形成完整的谷氨酸通路。甘氨酸是NMDAR的一种共激活剂，为NMDA激活及信号转导所必须[26]。当谷氨酸受到抑制，导致NMDAR功能减退可阻止下游通路的激活，导致学习和记忆形成障碍。
但直接靶向NMDAR机能减退可能导致兴奋性中毒，故采用间接增强策略，通过抑制甘氨酸转运蛋白-1（Gly-T1）提高突触甘氨酸水平，作为一种替代方法。概念验证研究亦表明，当给予弱效但具有选择性的GlyT-1抑制剂时，患者可出现阴性及认知症状改善[27]。
精神分裂症作为致残率最高的精神疾病，社会和经济负担重，临床表现具有异质性。阳性症状、阴性症状和认知缺陷症状是其核心症状，个体化治疗至关重要。目前治疗对阳性症状疗效较好，但阴性症状及认知缺陷症状均属于难治性症状，如何改善精神分裂症的阴性症状和认知症状是当前临床面临的重点与难点，期待未来更多的探索与发现。
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