刘教授团队希望能够同时靶向癌症成纤维细胞与肿瘤血管生成内皮细胞以达到治疗肿瘤的目的，并在此方面做了大量研究，目前已经取得了一些成果。

胰腺导管腺癌（PDAC）具有非常致密的纤维化基质与塌陷的肿瘤血管，这些特点能够帮助肿瘤细胞抵抗凋亡。PDAC组织中有大量被激活的胰腺腺体，这些腺体中的CAF会高表达αvβ3。当分离出人类的胰腺腺体并使用Proagio后，能够引发出强烈的细胞凋亡活动，并在10小时内杀死这些细胞。

在基因修饰小鼠（GEM）KPC模型中进行验证，团队发现ProAgio可清除胶原蛋白并减少GEM-KPC肿瘤中的α-SMA+细胞。刘教授解释道，无论是在人类PDAC细胞中还是在GEM-KPC模型中，PDAC的显著特点就是由于紧密纤维化基质造成的高压使得肿瘤血管完全塌陷，血液无法流入，在这种情况下，几乎没有药物可以被输送到肿瘤细胞。而ProAgio可以减少肿瘤基质中的胶原蛋白。胶原蛋白减少后，塌陷的肿瘤血管就会张开。通过消耗致密的胶原蛋白和打通塌陷的血管，消除了物理障碍，从而非常有效地增加了肿瘤组织对药物的摄取量。

此外，研究还发现ProAgio可以通过降低CAF中的胞苷脱氨酶（CDA）增加三磷酸吉西他滨（dFdCTP）含量，并且提高吉西他滨（Gem）的活性药物形式（dFdC）与非活性衍生物（dFdU）之间的比例。因此，ProAgio不仅能够增加Gem的输送量，还可以提高Gem的效率，减少耐药性，并以此减少GEM-KPC模型中的肝转移风险。数据表明，单独使用ProAgio即可提高小鼠的存活率。而当ProAgio与低剂量Gem联合使用时，生存率的改善更加明显，肿瘤也更小。

刘教授团队对Proagio在乳腺癌中的应用也做了探索。研究发现，在乳腺成纤维细胞以及乳腺癌患者的CAF中，整合素αvβ3均为高表达。相应地，如果使用Proagio治疗，也会杀伤成纤维细胞。刘教授团队据此推测，Proagio在乳腺癌中也能够起到在PDAC中类似的作用。随后团队开展试验，建立三阴性乳腺癌且致密纤维基质的小鼠模型。试验发现，单独使用Proagio或将Proagio与紫杉醇联合使用能够明显减少肿瘤的数量并缩小肿瘤的体积。

生存数据方面，单独使用ProAgio即可显现出很强的生存优势。而ProAgio联合紫杉醇或Gem对生存率的改善更明显。同时，在对胶原蛋白进行染色后发现，胶原蛋白的数量有明显降低，血管渗漏减少，而灌注有所增加。这些表现与Proagio在PDAC中的表现类似，即Proagio也可增加乳腺癌中的dFdCTP含量、提高dFdc/dFdU比率、增加药物输送并减少肿瘤缺氧程度，而且Proagio对于三阴性乳腺癌的肺转移也有很好的抑制作用。

在对乳腺癌患者进行临床研究之前，刘教授团队对不同化疗药物与Proagio在不同模型上的联合疗效进行了广泛的分析和比较，结果发现，在不同的药物组合中，Proagio与Gem的联合疗效优势突出，并据此将该组合作为后续临床试验的用药选择。

研究发现，肺癌与高比例的CAF和高程度的肿瘤血管生成有关，因此刘教授团队也对Proagio治疗肺癌做了积极尝试。团队分离出人类肺成纤维细胞，使用TGFβ和Co-A549对其激活后使用Proagio进行治疗，发现Proagio可以抑制肿瘤生长并消除生成的肿瘤血管。在接受过Proagio治疗的GEM模型中可以发现，肿瘤结节几乎消失了，仅有微小结节的残留。

刘教授介绍道，肺脏是免疫原性很强的器官，因此目前在临床上，以PD-1与PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗方法已经纳入了肺癌的标准治疗方案。将Proagio与PD-L1抑制剂进行联合，结果发现，两种药物的联用可以有效消除肺癌结节。并且停药后，肿瘤仍会处于长达350天的长效抑制状态。肿瘤免疫细胞方面，Treg细胞与髓系抑制性细胞（MDSCs）有明显降低而CD8+T细胞则有显著增高，同时还可以看到明显趋于M1状态的巨噬细胞极性转化。总体上，Proagio联合免疫治疗的效果非常明显。

刘教授指出，虽然免疫治疗对包括肺癌在内的很多肿瘤都有不错的效果，但仍有很多肿瘤患者对免疫治疗的响应度不高，其中最大的问题出在肿瘤微环境上，CAF和血管内皮细胞在肿瘤免疫抑制环境中发挥了重要作用，因此免疫治疗与能够靶向这两类细胞的Proagio联合应用是一个很好的治疗机会与研究方向。

基于以上的结果，刘教授团队针对PDAC患者与乳腺癌患者进一步开展了系列临床试验，并已经取得了不错的初步结果，值得期待。

Proagio不仅仅只有抗肿瘤作用，在非酒精性脂肪肝炎、酒精性肝炎等慢性肝病中也有很好的应用。刘教授介绍道，肝星状细胞的活化和窦状血管的重塑是导致慢性肝病进展的主要疾病诱因。在高脂饮食诱发的NASH模型中，Proagio的应用可以减少肝脏中的纤维和胶原蛋白，消除大量的脂肪泡，并能改善葡萄糖耐量。这可能与Proagio改善了纤维化肝脏的血流量，使肝组织的再生功能正常化有关。

报告的最后，刘教授对团队工作和未来发展方向做了简单总结。目前Proagio针对实体瘤的Ⅰa期临床试验已经完成，团队对耐受性、药物代谢动力学和原发抗肿瘤活性等方面做了分析，并对Proagio的抗肿瘤机制进行了验证。未来，刘教授团队将针对PDAC、乳腺癌和肺癌开展Proagio的Ⅰb期和Ⅱ期临床研究，扩大Proagio在癌症治疗中的应用并开展Proagio治疗慢性肝病的临床研究。

报告结束后，会议主持孙士勇教授高度评价了刘教授的报告内容和团队工作。在随后的讨论环节中，孙教授邀请刘教授、美国佛罗里达州立大学（Florida State University）SANG Qing-Xiang教授、同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授与线上同道一起就Proagio的详细作用机制、Proagio分别对成纤维细胞和血管内皮细胞的作用效果、临床试验纳排标准以及Proagio是否能够用于肺纤维化的治疗等问题进行了深入讨论。期待未来能有更多从基础研究转化出的抗肿瘤治疗成果，为肿瘤患者治疗带来“新希望”。

携手抗癌

本次“携手抗癌丨Anti-cancer Together (ACT) online forum of special topics系列线上活动”，刘知人教授详细介绍了整合素αVβ3靶向蛋白药物ProAgio的作用机制，并在和与会专家们热烈的讨论中为广大同道对肿瘤发生发展、癌症治疗新途径等问题带来了深入的启发与思考。期待系列活动后续更加丰富的内容，践行本次活动的初衷和目的，为肿瘤领域交流融合助力！