复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 曹瑾怡 徐佳洁

全球卒中和痴呆患病人数在不断增加，尤其是在中低收入国家中，约90%的卒中和40%的痴呆与可改变的危险因素有关[1]。据统计，约80%的卒中发生在中低风险人群中[2]，表明仅对高风险人群进行干预并未有效降低卒中的发病率。因此，一级预防应更加关注中低风险人群，采用简单、可及、经济的策略对该部分人群进行干预以减轻疾病造成的社会负担。2019年世界卒中组织提出了三种卒中一级预防策略[3]：使用复方药、覆盖全人群、培训社区卫生工作者以保证干预的实施效果。复方药（polypill）是指单个药丸中包含多种药物活性成分，不仅简化了药物治疗方案，还可提高患者的服药依从性。此外，健康的生活方式可降低卒中风险，随着网络技术发展，越来越多的手机应用程序被用于卒中一级预防的行为干预。卒中风险计算器（Stroke Riskometer）是一款开发为手机APP的卒中风险预测模型[4]，除了可根据20项危险因素计算5年及10年的卒中发病风险外，重要的是还可提供生活方式的改善建议。

基于此，在巴西政府的资助下，PROMOTE研究（Polipilland RiscOMeter to Prevent StrOke and CogniTive ImpairmEnt,NCT05155137）应运而生。该研究是一项III期、前瞻性、随机化、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在研究单独使用复方药或者复方药与生活方式改变相结合能否降低中低风险人群的卒中和认知障碍发生率。在第十届ESOC大会上，Sheila Cristina OuriquesMartins教授介绍了该试验的试点研究结果，评估了在基层医疗中实施该策略的可行性、复方药的耐受性以及综合干预措施的效果。

（1）年龄50~75岁；

（2）SBP 120~139 mmHg；

（3）无高血压、糖尿病、卒中、TIA或心血管疾病病史，LDL＜190mg/dL；

（4）存在一个或以上生活方式危险因素：吸烟、超重（BMI>25kg/m2）、缺乏体力活动、不合理膳食。

（1）患有高胆固醇血症（LDL＞190mg/dL）或糖尿病，或服用其他降压药或开放标签的他汀类药物；

（2）存在实验药物禁忌证；

（3）预期寿命＜5年；

（4）参加其他临床试验。

（1）复方药：缬沙坦80mg+氨氯地平5mg+瑞舒伐他汀10mg；

（2）改变生活方式：使用StrokeRiskometer。

试点研究在巴西阿雷格里港市的10家初级卫生保健单位中展开，试验正式开始前，所有受试者均服用复方药30天（Run-in phase,导入期），以评估对复方药的依从性和耐受性。首先将这些单位随机分为使用StrokeRiskometer（改变生活方式组）与不使用StrokeRiskometer（常规护理组），然后分别在每个组中，将受试者随机分配到使用复方药或安慰剂组，最终将所有受试者分为四组：

• 复方药+改变生活方式组（PP+R）

• 安慰剂+改变生活方式组（PLA+R）

• 复方药+常规护理组（PP+UC）

• 安慰剂+常规护理组（PLA+UC）

研究者将SBP降低2.5mmHg作为替代终点时，计算所需的样本量为352人。

（1）主要可行性终点：招募的受试者人数、对复方药的耐受性；

（2）次要可行性终点：招募率、失访率、医疗专业人员对研究方案的遵守情况、用药依从率、StrokeRiskometer APP的使用情况；

（3）评估干预效果的替代终点：SBP降低2.5mmHg，或心血管健康LS7（Life’s Simple 7）评分增加0.4分。

研究团队对1346名潜在的受试者进行了评估，导入期共421人参与，30天后排除了50人（12%），其中16人（3.8%）发生了轻度的药物不良反应。因此，共371人进行了随机，9人在随机化之后退出研究，最终362人完成了9个月随访。

371名受试者的平均年龄为59岁，女性约占64%，平均SBP为130mmHg。其中188人服用复方药，183人服用安慰剂，两组的基线特征均衡可比。

9个月后，复方药组受试者的SBP降低了12.6mmHg，而安慰剂组仅为4.4 mmHg。值得注意的是，复方药+改变生活方式组（PP+R）SBP的降低幅度最大，且LS7评分增加最多。此外，与安慰剂组（PLA+R、PLA+UC）相比，复方药组（PP+R、PP+UC）的LDL水平降低了35mg/dL。

在药物耐受性方面，复方药组中有更高比例的下肢水肿发生率（12.2% vs. 4.9%，p=0.015）。仅有3.8%的受试者由于不良反应未坚持治疗，1.4%的受试者出现与治疗无关的严重不良反应。

尽管改变生活方式组和常规护理组9个月的LS7评分均有所增加，但改变生活方式组显著更高（P=0.013）。此外，在使用Riskometer的受试者中，有82.4%表示该APP有助于识别危险因素，而71.1%表示其有助于改变危险因素。

以上结果表明，使用复方药与改善生活方式相结合的干预效果最好。并且受试者对缬沙坦80mg、氨氯地平5mg和瑞舒伐他汀10mg组成的新型复方药耐受性良好，可有效降低其收缩压及LDL水平，受试者对StrokeRiskometer的认可度较高。

PROMOTE试点研究表明，在中低卒中风险人群中开展一级预防相关临床试验是可行的，还提示一级预防策略应从单一干预措施转变为多维度综合干预，以全面有效地降低卒中和认知障碍的发生率。该团队正在开展进一步的大型临床试验，预计纳入8250名受试者，随访36个月后评估主要终点（卒中发生率、认知障碍发生率）。期待此后PROMOTE的试验结果能为未来制定新型一级预防策略提供有价值的参考依据。

参考文献