图1  2020-06-18肝脏增强MRI

全腹增强CT（2020年6月19日）：肝右叶肝癌，肿瘤累及右侧膈肌伴少量肝周积液，门脉右支及远端分支广泛癌栓（图2）。

图2  2020-06-19全腹增强CT

诊断：肝细胞肝癌（BCLC分期C期，Child-Pugh分级A级），门静脉癌栓（PVTT）分型（MVI情况）Ⅱ型。

本例患者为中年男性，因“右上腹间歇性疼痛2个月”就诊。结合症状、既往史和影像学，明确为HCC（BCLC分期C期，Child-Pugh分级A级），伴有Ⅱ型PVTT。经过临床综合考量后，予以患者放疗联合6周期系统治疗后，病灶持续缩小，疗效评估持续PR，达到肝移植标准，并进行肝移植手术。

HCC是中国高发肿瘤，发病率位于所有恶性肿瘤第4位，死亡率高居第2位^[1]。肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。研究显示，我国初诊肝癌患者大部分是BCLC C期（55%），约30%BCLC C期患者会接受手术治疗，更多的患者因肿瘤巨大、肿瘤多发和剩余肝体积不足而无法行根治切除^[2]。对于不可切除肝癌，《原发性肝癌诊疗规范（2019）》指出，术前 TACE、外放射等治疗可能促进肿瘤降期从而使部分患者获得手术切除的机会，降期后切除的肝癌患者可能获得较好的长期生存效果^[3]。肝癌的降期/转化治疗已逐步被认可并成为不可切除肝癌的重要治疗目标，但是目前仍需要更多高级别的临床证据，以期形成规范化的实施标准。

近年来，免疫联合靶向治疗成为肝癌领域的研究热点，大型随机对照研究（IMbrave150研究）证实PD-1抑制剂联合抗血管生成药物能够显著延长晚期HCC患者生存，并成为国内外指南中晚期肝癌一线治疗的推荐方案^[4]。从机制角度来看，抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感性，继而发挥得协同抗肿瘤效果^[5]。此后，多项真实世界研究再次证实了免疫检查点抑制剂+靶向药物在HCC患者中的高有效率（ORR），为肝癌转化治疗带来希望。一项PD-1抑制剂联合TKI的真实世界研究显示，经过转化治疗后，18.3%的不可手术或晚期HCC患者转化为可切除HCC^[6]。

替雷利珠单抗是一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，通过改造Fc段，最大限度地减少与巨噬细胞表面Fcγ受体结合的能力，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），保护T细胞的功能活性，理论上可增强免疫治疗的有效性^[7]。此外，替雷利珠单抗的Fab段与PD-1的结合面与PD-1/PD-L1结合面重叠高达82%，能更大程度阻断PD-1与PD-L1的结合，发挥强大的抑制作用^[8]。替雷利珠单抗在肝癌等巨噬细胞数量较多的肿瘤中，具有更出色的T细胞激活效应^[9]。

替雷利珠单抗在肝癌中的抗肿瘤效果在多项临床研究中得到验证。在RATIONALE 001研究中，替雷利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌患者的ORR高达18.8%，DCR高达56.3%^[10]。继RATIONALE 001肝癌队列的出色数据，另一项全球多中心Ⅱ期RATIONALE 208研究继续探索替雷利珠单抗在至少经过一种全身治疗的HCC患者中的疗效和安全性。研究显示，中位无进展生存期（mPFS）达2.7个月，中位总生存期（mOS）为13.2个月，近80%客观缓解患者能够持续病情缓解超过一年^[11]。基于RATIONALE 208研究的结果，国家药品监督管理局（NMPA）已附条件批准替雷利珠单抗用于治疗至少经过一种全身治疗的HCC患者。替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的全球Ⅲ期临床研究RATIONALE 301已完成入组，期待能够为替雷利珠单抗在肝癌领域的应用再添证据。

该例患者初诊时为BCLC分期C期HCC，肿瘤较大，且伴有Ⅱ型PVTT，不适宜接受切除手术治疗。经患者充分知情同意后，给予患者局部与系统治疗联合的转化降期治疗方案，肿瘤得以控制，获得PR疗效，其后成功接受肝移植手术，获得了良好生存获益，提示伴PVTT不能手术的肝癌患者予以免疫+靶向+放疗，具有快速杀灭肿瘤活性细胞的可能。

该例患者的治疗经过提示免疫联合治疗方案在晚期肝癌伴PVTT转化治疗中安全有效，可以快速有效缩瘤，并持续降低AFP水平，可作为不可切除晚期肝癌患者的一线治疗选择之一，是未来肝癌免疫治疗的探索新方向。替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究以及联合Sitravatinib治疗肝癌及胃癌/胃食道交界处癌中的I/Ⅱ期研究也正在开展中，期待会为替雷利珠单抗联合靶向治疗提供更多思路。