作者：复旦大学附属华山医院神经内科 于欢

第一部分：国际重要进展盘点

2021年睡眠研究的进步为未来十年的临床睡眠医学带来了新的发展。此外，在COVID-19大流行的推动下，睡眠远程医疗服务迅速扩大，以最好地为睡眠障碍患者提供服务^【1】。在这里，我们将在探讨该领域2021年的一些最具影响力的临床研究。

一、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和阿尔兹海默病（AD）之间的关系：

2021年在评估阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与阿尔兹海默病（AD）发病率之间的关系方面取得了进展。一项包含 53,321 名OSA患者的大型队列研究，将接受持续气道正压通气 （CPAP） 治疗的患者与未接受治疗的患者进行比较。接受治疗的人群中确诊为AD或痴呆的几率显著降低（比值比为0.78，95%CI 0.69-0.89）^【2】。这一发现增加了基于人群的证据，证明了OSA治疗和发生痴呆风险之间存在时间的关联性。另一项研究中，Owen等^【3】对34名临床确诊的OSA的冰岛患者进行了大脑尸检，结果发现，随着OSA严重程度的增加，海马中淀粉样蛋白β的负荷也增加了，即使在控制了年龄，性别，体重指数和CPAP治疗等因素之后也是如此。这一发现虽然样本量很小，但是为AD与OSA之间的关联提供了直接的神经病理学证据。

二、新冠疫情期间睡眠疾病发生率增高及睡眠远程医疗的发展：

在整个COVID-19大流行期间，有报道称睡眠障碍发生率增高。Morin等^【4】通过多种心研究，对来自13个国家的22,330名成年人进行了调查，发现超过35%的受访者报告了失眠症状，约17%的受访者在大流行的头几个月符合可能失眠症（probable insomnia disorder）的标准。这些数据表明，在全球危机期间，需要制定解决失眠问题的方案。Arnedt等^【5】报告了一项安慰剂对照随机试验，该试验涉及65名接受失眠的认知行为治疗（CBT- I）的成年患者，他们被分配到远程治疗组或传统面对面治疗组。结果表明，以失眠严重程度指数评分（ISI）作为评价，通过远程医疗提供的CBT-I并不逊色于面对面的线下治疗。

三、失眠治疗新药Lemborexant：

双食欲素受体拮抗剂已经作为失眠治疗的新策略在临床研究中进行了评估。2021年公布了Lemborexant在55岁及以上年龄段失眠受试者中长达12月的疗效和安全性研究数据（SUNRISE 2)^【6】。在这项国际多中心、随机双盲安慰剂对照、平行组研究试验中，将两种剂量的lemborexant（5 mg和10 mg）与安慰剂进行了比较，共招募了949名参与者，其中包括318名接受安慰剂的参与者。在 12 个月的随访中，随机分配到治疗的患者显示出获益，即入睡潜伏期缩短，主观总睡眠时间增加，入睡后主观醒转减少。

四、特发性过度思睡症的治疗：

法国Dauvilliers等^【7】进行了一项使用低钠羟丁酸（ lower-sodium oxybate）治疗特发性过度思睡症（idiopathic hypersomnia，IH）的临床3期随机对照研究。他们发现与安慰剂相比，Epworth量表评分有显着降低（差异为-6·5，95%CI -8·0至-5·0），表明该药物对IH白天过度思睡的改善具有临床意义。

五、CPAP治疗对生物节律的改善：

Gaspar等^【8】研究了阻塞性睡眠呼吸暂停对昼夜节律异常的影响。他们的研究首次比较了短期（4个月）和长期（2年）CPAP治疗对昼夜节律特征的影响。该研究对34名患有OSA的男性患者和7名年龄、性别匹配的健康对照者进行了比较。结果发现，CPAP的长期治疗能够重建生物钟节律输出的信号的水平，包括：血浆褪黑激素，皮质醇和体温等。作者发现，CPAP不能完全重建生物钟的基因表达，但会形成明显的改善。

六、CaSTLES研究的新证据：

在公共卫生策略方面，来自“改变开始时间：纵向效应研究（CaSTLES研究）^【9】的最新数据显示，初中和高中学生推迟40-70分钟（8:30am以后）开始一天的学习，初中生每周能增加2.4小时的睡眠，高中生每周能增加3.8小时的睡眠，这种效果持续2年以上。

七、梦境中信息的双向沟通：

在基础睡眠科学研究中，Konkoly等^【10】进行了概念性的验证实验，证明个体可以在做梦时接受有关梦境的询问。在法国、德国、荷兰和美国四个独立的实验室中，健康志愿者和一名发作性睡病患者参与研究，证明了快眼动睡眠（REM）期间可实时进行信息沟通。这个REM睡眠期间双向信息沟通的例子显示了工作记忆的使用，其潜在的临床应用有待探索，或可用于认知改善，提高学习能力。

总而言之，2021年睡眠医学在临床和基础研究方面取得了显著的进展，研究人员和临床工作者在新冠大流行期间适应了研究的挑战，为睡眠医学提供了深渊的新视角。

参考文献：

1. Shamim-Uzzaman QA, Bae CJ, Ehsan Z, et al. The use of telemedicine for the diagnosis and treatment of sleep disorders: an American Academy of Sleep Medicine update. J Clin Sleep Med 2021; 17: 1103–07.

2. Dunietz GL, Chervin RD, Burke JF, Conceicao AS, Braley TJ. Obstructive sleep apnea treatment and dementia risk in older adults. Sleep 2021; 44: zsab076.

3. Owen JE, Benediktsdottir B, Cook E, Olafsson I, Gislason T, Robinson SR. Alzheimer’s disease neuropathology in the hippocampus and brainstem of people with obstructive sleep apnea. Sleep 2021; 44: zsaa195.

4. Morin CM, Bjorvatn B, Chung F, et al. Insomnia, anxiety, and depression during the COVID-19 pandemic: an international collaborative study. Sleep Med 2021; 87: 38–45.

5. Arnedt JT, Conroy DA, Mooney A, Furgal A, Sen A, Eisenberg D. Telemedicine versus face-to-face delivery of cognitive behavioral therapy for insomnia: a randomized controlled noninferiority trial. Sleep 2021; 44: zsaa136. 

6. Yardley J, Kärppä M, Inoue Y, et al. Long-term effectiveness and safety of lemborexant in adults with insomnia disorder: results from a phase 3 randomized clinical trial. Sleep Med 2021; 80: 333–42.

7. Dauvilliers Y, Arnulf I, Foldvary-Schaefer N, et al. Safety and efficacy of lower-sodium oxybate in adults with idiopathic hypersomnia: a phase 3, placebo-controlled, double-blind, randomised withdrawal study. Lancet Neurol 2022; 21: 53–65.

8. Gaspar LS, Hesse J, Yalçin M, et al. Long-term continuous positive airway pressure treatment ameliorates biological clock disruptions in obstructive sleep apnea. EBioMedicine 2021; 65: 103248.

9. Meltzer LJ, Wahlstrom KL, Plog AE, Strand MJ. Changing school start times: impact on sleep in primary and secondary school students. Sleep 2021; 44: zsab048.

10. Konkoly KR, Appel K, Chabani E, et al. Real-time dialogue between experimenters and dreamers during REM sleep. Curr Biol 2021; 31: 1417–27.

第二部分：华山团队研究工作进展盘点：

1、 探索改善睡眠觉醒的非药物干预新手段：睡眠障碍普遍高发，且是成人常见慢性病（如：高血压、糖尿病、脑血管意外等）的上游疾病。传统治疗主要采用化学药物治疗，存在不同程度的副作用。我们团队基于神经调控机制，拟研发睡眠中慢波相位锁时声刺激技术，针对失眠患者，探讨其对睡眠稳固性提高的作用。相关研究工作已经以国家重点研发计划项目子课题《睡眠中调控治疗睡眠-觉醒的技术开发及机制研究》形式立项。

2、 我团队虞培敏医生作为研究骨干，参与国家重点研发计划子课题项目《睡眠-觉醒障碍队列建立及预警体系的研究》。 课题执行期间（2021年12月～2024年11月）将在我中心构建1000例慢性失眠障碍队列，对失眠障碍的发生、发展特点及其相关影响因素、短期失眠向慢性失眠障碍转归、以及慢性失眠障碍复发预测模型的构建做准备。

3、 在过去10数年积累的iRBD队列的基础上，2021年启动与瑞士伯尔尼大学附属医院神经内科合作，开展临床病例回顾性研究，探讨转化预测因子；后续拟通过居室体动监控设备，观察iRBD向PD转化过程中日间和夜间运动-睡眠状况节律特征，提取表型转化预测因子并构建预测模型。

4、 双食欲素受体拮抗剂Lemborexant（商品名：Dayvigo）在国内启动多中心研究。华山医院作为参与单位，2021年已经完成部分患者的临床观察。

5、 睡眠与认知障碍相关性研究：睡眠组参与认知组的研究工作，验证了从正常对照，到pRBD直至PD，不同疾病状态人群脑脊液α-syn水平呈逐渐增高趋势。并提出睡眠障碍的干预可能成为改变疾病转归的可调控因素。相关研究于2021年10月发表于Journal of Neurology杂志上。

6、 数字化睡眠技术的临床应用研究：经典睡眠诊断技术多导睡眠监测（PSG）人力和经济成本昂贵，限制睡眠疾病诊断率、治疗率的提升。我们团队联合多学科专业人士，利用新型传感器构建轻便睡眠监测设备，结合人工智能开发数字化治疗手段。通过院内、居家等多场景的应用，探索数字化技术的适用条件，制定标准化操作流程，最终形成易于普及的数字化睡眠健康管理体系。2021年，在接触式睡眠监测设备的研发和临床验证工作中，已完成2项额贴式睡眠监测设备和1项睡眠床监测技术的研究；在数字化睡眠干预技术的研究中，与复旦大学类脑研究院共同建立了“睡眠与认知神经调控”联合实验室，目前已逐步搭建有移动终端智能化CBT-I睡眠干预系统。

7、 OSA对健康结局的影响：基于过去积累的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）数据，分析、归纳其临床表现、睡眠结构的同质性和异质性；通过临床回访，研究中国OSA患者的治疗状况和预后发展，明确OSA及CPAP治疗对健康结局的影响，特别是对心脑血管结局的影响，探索临床特征、治疗疗效与疾病与后的关系。