6月8~10日，由中国老年医学学会消化病分会主办，北京大学人民医院协办的2018年第九届免疫介导消化系统疾病论坛暨2018北京第十届肠黏膜屏障与相关疾病论坛在京召开。此次会议针对肠黏膜屏障相关疾病和免疫介导消化系统疾病2项热点议题，旨在更好地提高老年消化系统疾病的防治水平，增进国内消化同道们的交流。本期《消化·肝病周刊》向广大读者呈现此次会议有关自身免疫性肝病以及炎症性肠病诊疗的精彩内容。

新型生物制剂在IBD中的应用 

北京协和医院消化内科 钱家鸣

多种因素参与炎症性肠病（IBD）的发病，包括遗传因素、环境因素、肠道微生物、免疫反应等。研究表明，免疫细胞、炎性因子、趋化因子和信号通路关键分子都在IBD的免疫反应中起到重要作用，因而都可能成为IBD的潜在治疗靶点。

抗TNF生物制剂（anti-TNF）英夫利西单抗（IFX）是最早应用于临床的生物制剂，可以使溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者均达到临床缓解、内镜下黏膜愈合，在IBD的治疗探索之路中具有里程碑式的意义。但令人遗憾的是，近70 %使用IFX的患者在治疗过程中失效，其主要原因为IFX是一种人鼠嵌合体来源的单抗，其自身的免疫原性诱导产生了抗IFX抗体。因而新型生物制剂的研发迫在眉睫。

新型生物制剂作用于活化的T细胞、促炎症细胞因子、抗炎症细胞因子、白细胞迁移、生长因子及信号通路等。目前有不少新研发的生物制剂已进入临床试验阶段， 但一些新药在临床Ⅰ期或Ⅱ期试验中已被证实疗效或安全性欠佳。目前美国食品与药物管理局（FDA）认证的可用于治疗IBD的生物制剂有7种：4 种anti-TNF[IFX、 阿达木单抗、赛妥珠单抗（certolizumab pegol）和戈利木单抗]，2 种整合素抑制剂[那他珠单抗（natalizumab）和维多珠单抗（vedolizumab）] ，1 种白细胞介素IL-12/IL-23（p40） 抑制剂（乌司奴单抗）。

而目前的临床试验中证实安全有效的非TNF抑制剂的新型生物制剂包括：那他珠单抗、维多珠单抗、β7整合素抑制剂（etrolizumab）、乌司奴单抗和下游信号分子阻滞剂（JAK1/JAK3 抑制剂托法替布、Smad7 抑制剂和S1P1 mongersen）。

面对种类繁多的新型生物制剂，我们在选择一线生物制剂时，需要考虑以下因素：生物制剂在不同国家地区准许上市情况和使用标准、有效性、安全性、给药方式、患者自主意愿以及性价比。综合考虑以上因素才能做出最适合患者的选择。达纳斯（Danese）等2015年发表于《自然综述·胃肠病学与肝脏病学》（Nat Rev Gastroenterol Hepatol）的一项研究提出：① 一线anti-TNF生物制剂初始治疗反应不足时，不建议更换其他anti-TNF生物制剂；② 一线生物制剂治疗原发无效的患者，考虑更换其他不同作用机制的生物制剂；③ 一线anti-TNF生物制剂继发无效的患者，可考虑更换二线anti-TNF生物制剂。

同时，目前临床试验仍存在很多缺陷和限制：缺乏直接对比生物制剂疗效的临床研究、选择入组的患者有一定局限性、不能完全反映临床实践的真实情况、缺乏生物制剂长期有效性的证据以及缺乏联合免疫抑制剂治疗的研究（除外IFX）。但值得欣慰的是，有更多靶点可供我们探索IBD的生物制剂治疗。

小结 目前有7 种生物制剂可应用于IBD治疗， 其中3中是非anti-TNF 生物制剂 （那他珠单抗， 维多珠单抗和乌司奴单抗），那他珠单抗和乌司奴单抗可用于治疗CD， 而维多珠单抗可用于治疗CD和UC。许多研发中的生物制剂在临床研究中的疗效和安全性结果可观，未来会有更多的生物制剂可应用于临床治疗。

（北京大学人民医院 张凤 整理  钱家鸣 审阅）

免疫抑制剂对克罗恩病患者手术的影响

南京总医院普通外科、南京总医院IBD治疗中心 朱维铭

在CD治疗过程中，疾病进程与手术时机的判断一直存在争议。2002-2011年，研究者对在南京总医院IBD治疗中心因CD行肠切除吻合的患者进行3年以上的随访发现，在缓解期进行手术，术后并发症发生率显著低于活动期；内科治疗对诱导CD缓解亦十分重要。

内科治疗过程中，免疫抑制剂对外科手术有着相当影响。① 应用激素后，CD手术风险增加，表现为切口愈合能力降低、容易裂开或切口疝、产生吻合口瘘，感染、出血倾向。② 诱导缓解失败增加手术并发症风险，故欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）已经推荐外科手术前停用激素。若已经决定手术治疗，应调整内科治疗目标，为外科手术创造条件，争取用肠内营养（EEN）控制病情，纠正营养不良；控制感染；逐步撤离激素。既往一项研究发现,对于手术，EEN可替代激素治疗；亦是预康复的重要手段。

术前IFX的使用是另一热点，其作为升阶梯治疗的最后手段，有以下作用：① 诱导活动期疾病缓解，缩小病变范围；② 诱导缓解后手术或诱导缓解失败后手术（需要注意的是，当病变范围广时，为避免残留病变术后活动，需术前诱导缓解，再手术切除主要病灶，以减轻炎症负荷，这时EEN比IFX更加合适）。但对慢性纤维化导致狭窄或梗阻者，溃疡深大或瘘口巨大、组织缺损严重者，非活动性炎症、合并感染或继发感染者，IFX无法替代手术治疗。故CD患者需要尽早使用IFX；早期使用可降低手术率，且术前12周使用IFX不增加手术并发症，可为外科治疗争取空间。

研究提示，术前8周使用IFX可增加感染性并发症风险，手术并发症与IFX血药浓度相关。与IFX血药浓度<3 μg/ml组相比，IFX血药浓度>3 μg/ml组的术后感染性并发症发生率显著增加，IFX血药浓度≥8 μg/ml组术后并发症和再入院率显著升高。

生物制剂也是预防术后复发最有效手段，可用于以下情况：① 高复发风险患者的术后维持治疗；② 术中残留病灶，术后控制复发；③ 术后早期复发的诱导缓解；④ 术前使用IFX，术后继续维持缓解。

小结  免疫抑制剂对手术的不利影响主要来自激素和生物制剂，糖皮质激素是术后并发症的重要风险因素。在使用激素或生物制剂前应权衡与手术时机的冲突，手术前后1个月内避免使用生物制剂。

（北京大学人民医院  张亦文 整理  朱维铭 审阅）

国外炎症性肠病共识的合理取舍

中南大学湘雅二医院消化内科 吴小平

共识或指南的制定依赖于循证医学证据，而循证医学的核心要义在于医疗决策中将临床证据、个人经验与患者实际状况和意愿三者相结合。

循证医学的证据等级提示了结果的可靠性高低，在共识或指南中具有极为重要的地位。但我们也需要注意，证据等级不是选择治疗药物或治疗方法的唯一因素，我们还应考虑该证据所证明的结果本身的实用性和患者背景。

此外，循证医学的两大基石是多中心随机对照试验（RCT）和荟萃分析（Meta分析）。RCT是目前最好的干预试验设计方法，但RCT的质量也有高低，临床医师对某些RCT的评价也可能褒贬不一；Meta分析是指将多个研究结果整合在一起的统计方法，本质上仅是一种统计学方法，且存在质量高低之分。对指南或共识制定背后进行深入探究，有助于我们正确认识指南的优缺点，并更好地进行抉择。

共识和指南的价值在于：指南禁用的药物绝对不能用；指南可用而药品说明书禁用的药物绝对不能用；指南已证明有效的药物可作为用药依据，对于指南推荐但药品说明书无适应证的也可以用等。

对于所有指南，我们在IBD实践中需要正确认识其价值及局限。首先，临床医师对待所有指南均应避免两个极端：① 二个“凡是”：凡是指南推荐的无选择遵循、照搬；凡是指南没推荐的不敢越雷池一步；② 对指南共识熟视无睹甚至盲目否定。此外，我们也需要认识到指南不可能涵盖所有的临床问题；指南的制定存在一定滞后性；并且指南代表的是大多数人的共识，并非所有人的共识。基于此，我们应认识到有时超共识应用的合理性。

国外的指南移植到国内还存在国内外实际情况有差异的问题，某些国外的指南并不适用于中国。肠镜价格及预约日期即是一个典型差异。欧美指南推荐钙卫蛋白监测可作为UC严重程度及复发预测指标，但我国肠镜价格低廉且预约时间相对短，考虑到肠镜可直观观察到病变情况，理应作为监测UC的更好指标；肠镜的监测频率也可比国外指南推荐的更频繁。

再例如，美沙拉嗪在CD患者中的应用仍存在争议，目前指南建议可应用于病变限于黏膜及黏膜下的轻度结肠/回结肠型CD、激素/生物制剂有禁忌的中度结肠/回结肠型CD，以及诊断不确定的中度结肠/回结肠型CD。但事实上，美沙拉嗪对于CD患者的长期疗效尚未可知，我们在临床实践中对于CD患者也会更积极地给予激素或生物制剂治疗。因此国外指南不能被照搬用于我国的临床实践，需要结合我国实际情况给予处置。

小结  指南不可不信，又不可全信。指南是定期更新，但研究是在不断进步的；今天指南推荐的内容，以后可能被证明是错误的，超共识的应用也可能被写进下次指南。（北京大学人民医院 吴哲 整理 吴小平 审阅）