雷艳荣  武汉市中心医院 撰稿

摘要

Dickkopf - 3（DKK3）是 Dickkopf 家族分泌蛋白的成员，已成为多种生物学过程中的关键调节因子。最初因其在发育中的作用被发现，近期研究揭示了它在癌症、心血管疾病以及组织再生中的作用。本综述全面总结了目前对 DKK3 的认识，包括其结构、功能、调控机制，以及在多种疾病背景下作为治疗靶点的潜力。通过整合不同研究的结果，我们旨在全面阐述 DKK3 的重要性，并为未来研究方向提供见解。

1. 引言

Dickkopf - 3（DKK3），也被称为 REIC（在永生化细胞中表达降低），是一种分泌型糖蛋白，最初因其在永生化细胞和癌细胞中表达降低而被发现。自被鉴定以来，DKK3 一直是广泛研究的对象，揭示了它在发育、组织稳态和疾病发病机制中的多方面作用。本综述将探讨目前关于 DKK3 的知识，重点介绍其分子机制、在不同组织中的功能，以及作为治疗靶点的潜力。

2. DKK3 的结构

DKK3 属于 Dickkopf 家族，其特征是在 N 端区域存在两个富含半胱氨酸的结构域（CRD1 和 CRD2）。这些 CRD 结构域对于蛋白质 - 蛋白质相互作用至关重要，并且参与 DKK3 与其受体的结合。DKK3 的晶体结构显示，它采用紧密折叠的形式，两个 CRD 结构域形成特征性的马蹄形结构。这种独特的结构使 DKK3 能够与各种配体相互作用，包括 Wnt 信号通路的组成部分，而 Wnt 信号通路是 DKK3 调节的关键通路之一。

3. DKK3 的功能

3.1 在发育中的作用

在胚胎发育过程中，DKK3 在组织模式形成和器官发生中起着关键作用。在发育中的神经系统中，DKK3 参与神经管闭合以及神经祖细胞的分化。斑马鱼研究表明，敲低 DKK3 会导致大脑发育缺陷，突显了其在神经发育中的重要性。此外，DKK3 与肢体发育有关，它调节肢芽间充质细胞的增殖和分化。这些发现表明，DKK3 是胚胎发育的关键调节因子，其失调可导致发育异常。

3.2 在癌症中的作用

DKK3 在癌症中的作用复杂且因情况而异。在许多癌症类型中，如乳腺癌、肺癌和前列腺癌，DKK3 的表达由于启动子甲基化经常下调。在这些癌细胞中恢复 DKK3 的表达已被证明可以抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长。从机制上讲，DKK3 可以抑制 Wnt/β - 连环蛋白信号通路，该通路在许多癌症中异常激活。通过阻断该通路，DKK3 可以抑制癌细胞的生长和存活。然而，在一些癌症中，如口腔鳞状细胞癌和神经节神经瘤，DKK3 的表达升高，其在这些肿瘤中的作用仍不完全清楚。有人提出，在这些情况下，DKK3 可能作为肿瘤促进因子，可能通过激活替代信号通路发挥作用。

3.3 在心血管疾病中的作用

近期研究确定 DKK3 是心血管疾病中的重要调节因子。在动脉粥样硬化的背景下，DKK3 发挥保护作用。它可以抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，这是动脉粥样硬化斑块形成中的关键事件。此外，DKK3 可以促进内皮祖细胞分化为成熟的内皮细胞，从而增强血管修复和再生。在心肌梗死中，已发现 DKK3 在梗死心肌中上调，其过表达可以通过促进血管生成和减少纤维化来改善心脏功能。这些发现表明，DKK3 可能是治疗心血管疾病的潜在靶点。

3.4 在组织再生中的作用

DKK3 也与组织再生过程有关。在肝脏中，部分肝切除后肝脏再生期间 DKK3 上调。它促进肝细胞的增殖和肝功能的恢复。在皮肤中，DKK3 参与伤口愈合，调节角质形成细胞和成纤维细胞的迁移和增殖。此外，DKK3 已被证明可以增强间充质干细胞向成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的分化，表明其在组织工程和再生医学中的潜在应用。

4. DKK3 表达的调控

4.1 表观遗传调控

疾病中 DKK3 表达失调的主要机制之一是表观遗传修饰。如前所述，启动子甲基化是许多癌症中的常见事件，导致 DKK3 表达沉默。除了甲基化，组蛋白修饰，如乙酰化和甲基化，也在调节 DKK3 表达中发挥作用。例如，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）可以结合到 DKK3 启动子上，通过使组蛋白去乙酰化来抑制其转录。HDACs 的药物抑制已被证明可以在癌细胞中重新激活 DKK3 的表达，突显了表观遗传疗法靶向 DKK3 的潜力。

4.2 转录调控

DKK3 的表达也在转录水平受到多种转录因子的调控。例如，著名的肿瘤抑制因子 p53 可以结合到 DKK3 启动子上并增强其转录。在 DNA 损伤或细胞应激响应中，p53 的激活导致 DKK3 表达增加，进而可以诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长。另一方面，一些转录因子，如 Sp1 和 Egr - 1，已被证明可以抑制 DKK3 的表达。这些正调控因子和负调控因子之间的平衡决定了细胞中 DKK3 的总体表达水平。

4.3 转录后调控

转录后机制，如 mRNA 稳定性和微小 RNA（miRNA）调控，也有助于 DKK3 表达的调控。miRNA 是一类小的非编码 RNA，可以结合到靶 mRNA 的 3' 非翻译区（3'-UTR），抑制其翻译或促进其降解。包括 miR - 21、miR - 155 和 miR - 221 在内的几种 miRNA 已被报道靶向 DKK3 mRNA 并下调其表达。在癌细胞中，这些 miRNA 的过表达通常与 DKK3 水平降低相关，这可能有助于肿瘤进展。

5. DKK3 的治疗意义

5.1 癌症治疗

鉴于其在许多癌症类型中的肿瘤抑制功能，DKK3 已成为有前景的治疗靶点。在癌细胞中恢复 DKK3 表达的策略包括使用去甲基化剂，如地西他滨和泽布拉林，来逆转启动子甲基化。此外，基因治疗方法，如递送表达 DKK3 的载体，已在临床前模型中进行探索。编码 DKK3 的腺病毒载体（Ad - REIC）在前列腺癌和其他实体瘤中显示出抗肿瘤作用。另一种方法是开发可以模拟 DKK3 功能或靶向 DKK3 调节的下游信号通路的小分子抑制剂。然而，DKK3 在癌症中的情境依赖性作用在设计治疗策略时需要仔细考虑，并且需要进一步研究以确定针对不同癌症类型的最佳方法。

5.2 心血管治疗

在心血管疾病领域，DKK3 作为促进血管修复和再生的治疗剂具有潜力。DKK3 增强内皮祖细胞功能和抑制血管平滑肌细胞增殖的能力使其成为治疗动脉粥样硬化和其他血管疾病的有吸引力的靶点。增加心血管系统中 DKK3 水平的策略可能包括开发 DKK3 模拟物或使用基因治疗将 DKK3 递送到受影响的组织。此外，靶向 DKK3 表达的上游调节因子或 DKK3 激活的下游信号通路也可能为心血管疾病提供新的治疗机会。

5.3 再生医学

DKK3 在组织再生中的作用表明其在再生医学中的潜在应用。DKK3 可用于增强干细胞向特定细胞类型的分化，用于组织工程目的。例如，在骨再生中，DKK3 可以整合到支架中以促进间充质干细胞向成骨细胞的分化。此外，DKK3 可用于通过促进皮肤细胞的迁移和增殖来提高伤口愈合的效率。然而，需要进一步研究以优化 DKK3 在再生医学应用中的递送和剂量。

6. 结论与未来展望

总之，DKK3 作为一种多功能调节因子，在发育、疾病以及组织再生等多个生物学过程中展现出极为多样的生物学功能。在胚胎发育阶段，它参与细胞的分化与组织器官的形成，为构建机体正常结构奠定基础；在疾病发生发展进程里，尤其是在癌症领域，DKK3 的角色极为复杂。在某些肿瘤中，它可能作为肿瘤抑制因子，通过抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭来发挥作用；而在另一些情况下，却可能因肿瘤微环境的改变或信号通路的异常激活，呈现出促癌效应，这就充分表明深入探究其背后机制的迫切性。它在不同情境下的迥异表现，突显了进一步研究以充分理解其分子机制和治疗潜力的必要性。

未来的研究应重点聚焦于多个关键方向。一方面，需要深入阐明 DKK3 调节的精确信号通路，厘清其在细胞内如何与上下游分子相互作用，传递信号，进而调控细胞的生理病理过程；另一方面，积极鉴定新的 DKK3 相互作用蛋白，这些蛋白可能参与构成新的信号轴，或在特定生物学事件中协同 DKK3 发挥功能。此外，开发更有效的策略来靶向 DKK3 用于治疗目的也是当务之急，比如设计特异性小分子药物，精准调控 DKK3 的活性。同时，开发预测对基于 DKK3 的疗法反应的生物标志物，能够帮助医生提前筛选出更有可能从治疗中获益的患者，实现精准医疗；而评估这些疗法在临床试验中的安全性和有效性，则是确保其能够顺利从实验室走向临床应用的关键保障。通过持续研究，DKK3 有望成为开发针对广泛疾病，如恶性肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病等新型疗法的关键，为攻克这些严重威胁人类健康的疾病带来新的希望。

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