肝毒性可发生于首次使用ICI后任意时间，最常出现在首次用药后8-12周。接受细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂（联合或不联合程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂）的患者出现肝毒性的时间相对更早。

肝毒性的发生率差异很大，从0.7%~16%不等，联合治疗比例发生率高。任何级别的肝毒性发生率在PD-1抑制剂中最低（0.7%~2.1%），在细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）抑制剂和标准剂量CTLA-4抑制剂中居中 （0.9%~12%），在CTLA-4/PD-1抑制剂联合治疗（13%）和高剂量CTLA-4抑制剂（16%）治疗中最高；3/4级肝毒性的总发生率为0.6%~11%，高剂量CTLA-4抑制剂更常见。ICIs联合TKI相对ICIs单药或联合贝伐珠单抗发生肝损伤的概率和严重程度可能增加。

ICIs相关性肝毒性主要分肝细胞型（hepatitis）、胆管炎型（cholangitis）和混合型（mixed）三种类型，其中肝细胞型大约占一半。胆管炎型及混合型由于其对类固醇治疗不敏感、预后相对较差，近年来越来越被人们所重视。相比于CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂更容易发生胆管炎。

需排除活动性病毒性肝炎（HBV、HCV、CMV等）、其他疾病导致的肝脏损伤（如脂肪肝、酒精肝等）、其他药物导致的肝损伤、自身免疫性肝炎、肝脏原发肿瘤或肝转移瘤进展、各种原因引起的胆道梗阻等。初次ICIs治疗前应全面评估肝脏功能，了解排查有无基础肝脏疾病，包括病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、自身免疫性肝炎等，不建议在肝移植后进行ICIs治疗。如果基线存在肝转移，可在相当于2级肝脏毒性以内的肝功能水平进行ICIs治疗；当发生肝毒性，ALT/AST升高超过基线50%，并持续1周以上，建议永久停止ICIs治疗。影像学表现取决于肝脏毒性的严重程度，一般情况下大多表现正常。在严重肝损伤的患者中，CT显示类似于其他常见病因引起的急性肝炎表现，即轻度肝肿大、肝实质减弱、门脉周围水肿和门脉周围淋巴结病等。肝脏超声可见门静脉周围回声，伴或不伴有胆囊壁水肿。胆管炎型在磁共振水成像（MRCP）及CT上的表现常见为胆管壁增厚、胆管扩张或狭窄。建议对诊断不明和≥G3的ICIs相关性肝毒性患者进行肝活检，特别在胆管炎型，用于了解肝损伤的特征和严重程度，同时排除其他原因引起的肝功能异常。根据ALT或AST水平及总胆红素上升的比例肝毒性分为四级，即G1-G4（见表1）。

应首先需减少或停用其他可能引起肝脏损伤的药物。肝细胞型预后相对较好，通常对类固醇治疗有效，较少发生肝衰竭和死亡。大多数患者在1-3个月恢复至基线肝功能状态。胆管炎型和混合型预后相对较差，对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗不敏感。G2肝脏毒性的患者好转后再次启用ICIs治疗，大多数不再反复。G3及以上肝损伤患者，再次启用ICIs治疗发生严重肝脏损伤的概率增加。G3肝毒性后是否再次启用ICIs治疗，需由多学科诊疗团队（MDT）讨论后决定，G4肝毒性则永久停用ICIs治疗。CTLA-4抑制剂（单药或联合 PD-1/PD-L1抑制剂）治疗后发生肝毒性者，选择PD-1抑制剂再次出现肝毒性的风险较低。类固醇激素难治性肝毒性加用麦考酚酯，也可积极尝试包括他克莫司、脉冲式类固醇冲击、托珠单抗、ATG或血浆置换等。英夫利西单抗因其自身潜在的肝毒性，建议在肝毒性患者中谨慎考虑。胆管炎型可联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗，并且可在初始糖皮质激素治疗的同时联合免疫抑制剂，以增强缓解率。

在全程管理病毒性肝炎的前提下，BV/HCV感染者可以安全使用ICIs。对于合并HBV感染的患者，需在HBV-DNA低于2000IU/ml后再开始ICIs治疗（临床试验中常常要求低于500IU/ml）。即使HBV-DNA定量不高，如果HBsAg（+）和/或HBcAb（+），也推荐在首次ICIs使用前给予抗病毒治疗（推荐核苷类似物，如恩替卡韦或替诺福韦酯），并定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体；对于合并HCV感染者，无须在ICIs治疗的同时接受DAAs或干扰素抗病毒治疗，但仍需定期监测 HCV-RNA水平。

腹泻一般发生在平均三次治疗之后，此外，腹泻和/或结肠炎可在免疫治疗中止后的数月后出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。ICIs导致的结肠炎发生率为8%-7%。CTLA-4抑制剂导致的胃肠道毒性发生风险远远高于PD-1/PD-L1抑制剂并且可发生于治疗过程中的任意时间，甚至治疗结束后数月。PD-1/PD-L1抑制剂的胃肠道毒性发生的中位时间为用药后6-8周。以上两类药物的联合使用会显著提高胃肠道毒性的发生风险，并且导致发生时间提前。

大多数患者病变累及乙状结肠和直肠，上消化道改变罕见，内镜下多表现为黏膜红斑、糜烂、溃疡形成。临床主要表现为腹泻，还可发生腹痛、恶心、粪便带血和黏液、发热等症状，少部分患者还可表现为口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂）及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现。发生腹痛、腹泻等症状的患者要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能。对于严重腹泻或持续的2级及以上的腹泻患者推荐弯结肠镜或结肠镜检查以进一步明确诊断。已有一些研究探索了生物标志物在诊断胃肠毒性中的作用。如钙卫蛋白（Calprotecin）和乳铁蛋白（Lactoferrin），可作为肠炎诊断和监测治疗疗效的指标，但在诊断上仍需要进一步研究确证。胃肠道毒性作用根据症状分为四级，即G1-G4（见表2）。

大部分ICIs治疗引起的胃肠毒性均能够得到很好控制。对于胃肠毒性后再次使用ICIs需要根据具体情况平衡风险，原则上G2-3暂停，毒性缓解后可以考虑再次尝试；G4永久停用（见表2）。