仅占身体体积2%的大脑消耗了身体20%的能量，因此大脑极易受到代谢变化的影响。在过去的100年中，越来越多的证据证明2型糖尿病、胰岛素抵抗、血糖升高是痴呆症的风险因素，甚至有人提出，痴呆症可能是代谢性疾病的大脑表现。临床研究表明，由于神经元逐渐失去了葡萄糖的供应，导致代谢应激，增加胰岛素抵抗从而损害认知。以此为出发点，利用酮体作为替代葡萄糖的能源为神经元供能，就能绕过胰岛素抵抗的不良影响。在老年人群中，即便是糖代谢严重降低的阿尔茨海默病人群，酮体的神经吸收并不受到代谢水平降低的不良影响。

Lilianne R. Mujica-Parodi博士领衔石溪大学、麻省总医院、哈佛医学院、NIH以及牛津大学的研究人员在PNAS杂志发表论文Diet modulates brain network stability, a biomarker forbrain aging, in young adults，作者首先确定了人类脑衰老的时间进程，选用大规模（18~88岁）人体功能性磁共振成像（fMRI, functional magneticresonance imaging）数据库，建立了与脑衰老过程密切相关的全脑尺度生物标记物——网络稳定性（Network stability），指的是大脑维持其区域间功能交流的能力。

作者的研究结果证明，随着年龄的增加，网络稳定性降低。提示脑网络性降低可能反映出与痴呆症相关的早期低代谢迹象。生酮饮食增加了体内可利用的能量，显示出其保脑抗衰老的潜力。

为了更好地了解饮食对脑衰老的影响，作者将重点放在症状前时期，或许这个时期能为饮食干预带来最佳效果。作者的大规模成像数据显示，大脑网络稳定性随着年龄的增长而降低，从47岁开始，在60岁出现最显著的变化。迄今为止，葡萄糖代谢不足仍是痴呆症的重要特征之一，脑衰老的生物标记物为能量代谢所调节：葡萄糖减少大脑网络稳定性，而酮体增加大脑网络稳定性。作者的研究发现即使在年龄低于50岁的年轻人中，生酮饮食仍然能够增加整体大脑活动，稳定大脑功能。

进而，作者研究这一衰老过程中能量来源包括葡萄糖和酮体对网络稳定性的变化。证明了大脑的网络稳定性因葡萄糖而降低，因酮体而更加稳定。在饮食实验中，受试者在遵循标准饮食（STD）、通宵禁食、以及生酮饮食（KETO）条件下扫描大脑网络稳定性，并对其不稳定性进行了评估，结果发现KETO条件下的大脑网络不稳定性最低（图A）。

图 A. 不同饮食后大脑网络稳定性变化。

然而，在现实环境中，饮食事实上是一个复杂的变量，因此无法区分所观察到的变化究竟是碳水化合物还是脂肪所引起的，因此作者进行了第二项实验，被试者首先进行标准饮食，禁食一晚后扫描，接下来，再对补充等量卡路里的葡萄糖和酮体（这里使用的是D-βHb）30分钟后的大脑网络不稳定性进行了记录（图B），以30分钟后记录值减去禁食后记录值进行比较，确定了饮食对大脑网络稳定性的调控是通过葡萄糖和酮体这两个变量的。

图B. 等卡路里的葡萄糖和酮体对大脑网络稳定性的影响

作者面临的下一个问题是，外源性酮体补充是否会产生降低血糖的副作用。事实上，酮体只有在葡萄糖水平异常升高的情况下才发挥能量替代作用来稳定神经网络，作者还发现，即使在高血糖负荷下也能观察到酮体的稳定作用（图C），表明酮体能够在不纠正高血糖病理状态的情况下稳定大脑网络。

图C. 高血糖条件下酮体对大脑网络稳定性的影响

作者还认为，他们所观察到的网络不稳定性反映了大脑网络在不同拓扑结构之间的转换，更符合突触传递的机制，导致了整体大脑活动的变化，表明大脑网络“转换”可能反映了大脑在能源限制下的适应性反应，以节省能量。同时，作者建议在细胞水平上建立一种改变神经信号的机制将是未来多模态转化研究的重要方向。

另外，除了作者所提到的健康成年人网络稳定性之外，对于胰岛素抵抗的个体，生酮饮食对神经生物学的作用也是未来需要进一步研究的领域。酮体可以减少炎症和活性氧的产生，上调线粒体功能，而这些也都是认知障碍逐渐积累过程中的协同变化。尽管，饮食如何对代谢和脑衰老产生作用，还需要进一步实验从微观的角度进行阐明，但是，大脑网络稳定性对饮食干预的快速响应这一发现，在未来临床上应用于测量神经生物学效应也有着令人鼓舞的前景。

参考文献：

Mujica-ParodiLR, Amgalan A, Sultan SF, et al. Diet modulates brain network stability, abiomarker for brain aging, in young adults. Proc Natl Acad Sci U S A.2020;117(11):6170‐6177. doi:10.1073/pnas.1913042117.