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前言
近年来，以抗HER2靶向为代表的抗体偶联药物（ADC）不断涌现，不仅显著优化了HER2阳性乳腺癌的治疗策略，更将治疗获益人群从传统定义的HER2阳性扩展至HER2低表达群体，标志着乳腺癌精准治疗迈入新阶段。维迪西妥单抗是首款获批上市的国产ADC药物，目前已在乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌领域获批应用。
本期，温州医科大学附属第一医院夏二杰医师和王瓯晨教授带来一例HER2低表达乳腺癌术后多发转移患者的诊疗分享及点评。患者52岁女性，乳腺癌原发灶为Luminal B型：HR阳性/HER2阴性（IHC 1+）；术后6年余确诊全身多发转移[骨、肺、肝、脾、淋巴结、颅脑（疑似）]，左锁骨下转移淋巴结检测为HR阳性、HER2 IHC 2+/ISH -。患者两次接受不同芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂治疗均未能控制疾病进展，而两次接受HER2-ADC药物维迪西妥单抗治疗，均达疾病部分缓解（PR），并实现长期稳定。点评环节，王瓯晨教授深入剖析诊疗决策过程，探讨HER2-ADC对于内分泌治疗耐药HR阳性/HER2低表达患者的临床应用价值。
病情探症
夏二杰 医师
温州医科大学附属第一医院乳腺外科主治医师
主持浙江省自然科学基金1项和温州市科技局课题1项
以一作和通讯作者发表sci文章数篇
基本信息：女性，52岁。
就诊时间：2024年3月。
主诉：左乳癌术后6年余，发现全身多处转移。
现病史：
患者因左乳肿块于2017-12-01行“左侧乳房切除术+前哨淋巴结活检术+假体植入术”。术后病理确诊：左乳腺浸润性癌（T1N0M0，IA期，Luminal B型）。术后予EC-T（表柔比星+环磷酰胺序贯紫杉类）方案化疗，2周期后患者因副作用强烈拒绝继续化疗，后续改为口服他莫昔芬内分泌维持治疗，期间定期复查。
2023-10患者自诉“胸肋部疼痛”，行CT及B超检查提示骨转移、双肺转移、多发淋巴结转移（左侧腋窝、锁骨上、锁骨下、纵隔）；术后无病生存期（DFS）为70个月。建议进一步治疗，患者拒绝。
2024-03患者再次就诊，行CT及B超检查提示，转移灶较前进展，并伴有呼吸困难。为进一步诊治，收住我院。
既往史：无特殊。
手术史：6年余前行“左侧乳房切除术+前哨淋巴结活检术+假体植入术”。
个人史、月经生育史、家族史：无特殊。
体格检查：乳房半球形，乳头正常，两侧不对称，无分泌物。
组织学类型：浸润性癌，非特殊类型；Elston和Ellis评分：3+3+2分；组织学分级：Ⅲ级，低分化；脉管内癌栓：未见；微钙化：可见；间质浸润淋巴细胞：8%；腋窝前哨淋巴结(0/6)未见癌转移。免疫组化：CD34（血管内皮细胞+）；CK5/6（-）；Calponin（-）；E-cd（+）；ER-α（中，85%+）；HER2（1+）；Ki-67（50%+）；P63（-）；PR（中-弱，60%+）。
肿瘤标志物（2023-10）：CA-153:15.9 U/ml，CA-125:17.4 U/ml，CEA：5.7 ng/ml ↑。
CT（2023-10）：胸骨及左侧第2-3肋骨转移；左侧腋窝及纵隔多发淋巴结显示；两肺散在多发结节（大者径约17×10mm），转移首先考虑；右肺尖小钙化灶；右侧第5肋走行欠规则。
B超（2023-10）：左侧胸壁假体植入术后；左侧锁骨上（大小约16×12×15mm）、左侧锁骨下（大者约15×7mm）及腋下淋巴结（大者约13×8mm）肿大。
颈部B超（2024-03）：检查提示“两侧锁骨上、下区淋巴结肿大（左锁骨上大者约19×14×19mm，右侧大者约23×18×22mm；左侧锁骨下最大36×13×25mm，右侧13×8×10mm），转移性待排”。
CT（2024-03）：胸骨及左侧第2-3肋骨转移，较前片稍进展；左侧腋窝及纵隔多发淋巴结显示；两肺散在多发结节（大者径约17×15mm），转移首先考虑，较前片进展；右肺尖小钙化灶；部分胸腰椎骨质破坏，转移考虑。
腹部增强CT（2024-03）：1.肝内多发结节（肝脏S4、7、8段近膈下见多发结节影，大者径约13mm，增强后轻强化；肝脏内见多发囊状低密度影，大者径约8mm，不强化），转移可能；2.提示多发骨转移，两肺多发转移；3.肝囊肿；两肾囊肿（大者径约10mm）。
头颅MRI（2024-03）：1.左侧额叶斑点状强化影，转移可能；2.左侧额叶斑点状DWI稍高信号影，考虑缺血腔梗灶可能；3.右侧额叶少许缺血灶；4.左顶、右枕骨小结节；5.两侧上颌窦炎症。
肿瘤标志物（2024-03）：CA-153：31.8 U/ml ↑，CA-199：22.0 U/ml，CA-125：25.5 U/ml，CEA：15.7 ng/ml ↑。
PET-CT（2024-03）：1.左侧乳腺恶性肿瘤术后改变，两侧锁骨上下区、左前上胸壁肌间隙、两侧腋窝胸骨前方及其左旁肋间隙、两侧内乳动脉旁、纵隔多区、两肺门区多发高代谢淋巴结，两肺、肝脏及脾脏多发高代谢结节，部分颅骨及躯干诸多骨混合性骨质改变伴代谢异常增高，均考虑转移性。2.本院2023-03-22颅脑MRI增强检查所见左侧额叶斑点状强化灶PET显像代谢未见异常增高，转移性待除外。
左锁骨下淋巴结穿刺（2024-03）：符合乳腺来源，浸润性微乳头状癌；Elston和Ellis评分：3+3+3分；组织学分级：Ⅲ级（低分化）。免疫组化：AR（约70%+，中）；CK5/6(-)；E-cd(+)；ER-α（60-70%+，强-中）；GATA3(+)；HER2（2+）；Ki-67（约40%+）；Muc-1（EMA）（极性倒置）；P120(膜+)；P63(-)；PR（<10%+，符合低表达）；Sox-10(-)。FISH：HER2基因：阴性。
1. 左乳浸润性癌术后
2. 淋巴结继发恶性肿瘤
3. 骨继发恶性肿瘤
4. 肺继发恶性肿瘤
5. 肝继发恶性肿瘤
6. 脾继发恶性肿瘤
7. 颅脑继发恶性肿瘤？
患者拒绝化疗，于2024-03起接受AI+CDK4/6抑制剂+骨保护治疗，具体方案为“依西美坦+达尔西利+唑来膦酸”，期间定期复查。
浅表B超（2024-07-17超声所见）：
腹部B超（2024-07-17超声所见）：
2024-07起接受新型抗HER2 ADC方案，继续骨保护治疗，具体方案为“维迪西妥单抗（120mg，q2w）+唑来膦酸（4mg，q4w）”方案治疗12周期。治疗期间患者耐受性良好，未出现明显不良反应。
浅表B超（2024-09超声所见）：
腹部B超（2024-09超声所见）：
浅表B超（2024-12超声所见）：
腹部B超（2024-12超声所见）：
胸部CT（2024-06-11所见）：
胸部CT（2025-01所见）：
2025-01-06起，患者因就医交通不便强烈要求停用维迪西妥单抗，改用“AI+CDK4/6抑制剂（来曲唑+达尔西利）+唑来膦酸”方案治疗。
浅表B超（2025-03超声所见）：
腹部B超（2025-03超声所见）：
2025-04-07起行“维迪西妥单抗（120mg，q2w）+唑来膦酸（4mg，q4w）”维持治疗，截至2025-10用药12周期，至今仍在用药中。治疗期间患者耐受性良好，未出现明显不良反应。
腹部B超（2025-07-01超声所见）：
专家视角
王瓯晨 教授
主任医师、医学博士、博士生导师
温州医科大学附属第一医院乳腺外科科主任
乳腺肿瘤学术带头人
美国加州大学Cedars Sinai医学中心访问学者
中国抗癌协会（CACA）乳腺癌第十届专业委员会委员
中国肿瘤临床学会（CSCO）乳腺专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专委会ctDNA技术专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主任委员
浙江省中西医结合学会乳腺癌专委会副主任委员
温州市抗癌协会乳腺癌专委会主任委员
2021浙江省卫生高层次创新人才
温州市551人才第二层次
浙江省医药卫生科技奖二等奖
2020中国乳腺癌年度学术影响力TOP100
先后承担国家自然科学基金1项、浙江省自然基金3项、浙江省重大专项和温州市重大专项课题各1项
获得国家专利1项
以第一作者及通讯作者发表了30余篇SCI文章，累计总影响因子超过150分
王瓯晨教授
温州医科大学附属第一医院
以上呈现了一例HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌在内分泌治疗耐药后，通过国产创新ADC维迪西妥单抗实现病情持续控制的成功实践。其诊疗历程精准反映了当前乳腺癌领域的热点与难点，即如何为CDK4/6抑制剂进展后的患者制定后续策略，也为HER2低表达这一庞大群体提供了极具价值的诊疗参考。
患者初诊时为Luminal B型早期乳腺癌，但在术后6年余出现全身广泛转移，包括骨、肺、肝、脾及多处淋巴结，病情负荷重，且疑似出现颅脑转移，提示其肿瘤生物学行为极具侵袭性。一个非常关键的细节在于，患者转移灶的HER2表达状态发生了动态演变：原发灶为IHC 1+，而左锁骨下转移淋巴结活检提示为IHC 2+（ISH阴性）。这一现象在临床中并不罕见，揭示了肿瘤在进化压力和治疗选择下的异质性，同时也提醒我们，对转移灶进行再次活检以明确当前的分子分型，对于后续治疗的精准决策至关重要。
针对本例患者一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗快速进展的情况，其可能原因在于患者存在广泛的内脏转移，肿瘤负荷高，此类情况常伴随更强的增殖驱动和旁路激活，导致其对内分泌通路抑制不敏感，属于内分泌耐药的高危人群。按照常规诊疗路径，化疗是此类患者的重要选择。然而，该患者自辅助治疗阶段即因无法耐受化疗副作用而提前终止，在晚期阶段也明确拒绝了化疗方案，这使我们的治疗决策面临巨大挑战。
此时，新型HER2-ADC药物以其“精准靶向”的独特机制成为了替代或推迟传统化疗的理想桥梁。其作用机制巧妙地将抗HER2抗体的靶向性与强效的细胞毒性药物相结合，通过可裂解连接子实现肿瘤细胞内的精准杀伤。而且其可切割连接子和高度膜渗透性的有效载荷，可通过诱发“旁观者效应”杀伤邻近的HER2低表达甚至不表达的肿瘤细胞，这在理论上能有效克服肿瘤异质性。
DESTINY-Breast04研究及DESTINY-Breast06研究结果提示，对于HR阳性/HER2低表达患者在CDK4/6抑制剂耐药后，ADC药物德曲妥珠单抗的疗效可优于化疗[1,2]。结合本例患者存在多脏器转移的基线情况，并且有控制副反应的个体化需求，用药需特别考虑安全性及患者耐受性，尤其需关注肝转移的控制以及对于肺转移相关风险（间质性肺炎/肺病）的考量，因此新型ADC药物维迪西妥单抗展现出其独特优势。发表于Cancer Communications的Ⅰ/Ⅰb期RC48-C001/C003研究结果显示[3]，维迪西妥单抗单药治疗HER2低表达晚期乳腺癌（56.1%的患者伴有肝转移），客观缓解率（ORR）达到33.3%，疾病控制率（DCR）为81.8%。更值得关注的是，在2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的Ⅲ期RC48-C006研究[4]，虽然主要针对HER2阳性伴肝转移人群，但其显著的中位无进展生存期（PFS）获益（9.9个月 vs 4.9个月，HR=0.56）无疑增强了我们对于维迪西妥单抗在控制内脏转移，尤其是肝转移方面的信心。
更值得一提的是维迪西妥单抗卓越的安全性，RC48-C006研究中3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为37.7%，且间质性肺炎/肺病风险低。这与维迪西妥单抗多项临床研究及真实世界数据所呈现的安全性是一致的[3-6]，其常见不良反应如骨髓抑制、感觉神经毒性等大多为1-2级，且可通过对症支持或剂量调整进行有效管理。良好的安全性是保证治疗依从性和维持患者生活质量的基石，对于期望“与瘤共存”的晚期患者而言，其重要性不言而喻。
总体来说，维迪西妥单抗肝脏高浓度分布的特性可快速控制肝转移灶，同时安全性良好，不良反应可控，良好契合了本例患者对高效低毒的迫切需求。患者两次接受维迪西妥单抗治疗，均获得了明确的部分缓解（PR），肝脏转移灶明显缩小，甚至在停药进展后再次“再挑战”依然有效。治疗过程中患者耐受性良好，未出现导致治疗中断的严重不良事件，充分印证了其在真实世界中兼具卓越疗效与可靠安全性的特点。
回顾本例患者的全程管理，我们可以清晰地看到乳腺癌诊疗理念的进化：从传统的化疗“一刀切”，到基于分子分型的精准靶向治疗，再到如今ADC药物成功突破HER2表达水平的传统界限，将获益人群拓展至低表达群体。维迪西妥单抗在本例患者中的成功应用，生动诠释了“精准医学”的内涵。它不仅为CDK4/6抑制剂治疗进展后、抗拒化疗的HR阳性/HER2低表达患者提供了一个高效、耐受性更优的治疗选项，其“再挑战”依然有效的特性，也为我们规划长程治疗策略增添了更多的灵活性和信心。
当前，维迪西妥单抗与其他药物（如免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物等）的联合治疗策略也正在积极探索中，相关研究陆续在国际会议上展示，有望为乳腺癌患者开辟更多元的治疗路径[7,8]。展望未来，我们期待更多前瞻性临床研究能够进一步夯实维迪西妥单抗在HER2低表达乳腺癌中的地位，并持续探索其与其他药物的联合潜力。同时，如何在HER2低表达群体中寻找更精准的生物标志物来预测ADC疗效，也是我们下一步需要攻克的科学问题。相信随着循证证据的不断积累和临床经验的日益丰富，以维迪西妥单抗为代表的创新药物，必将为更多中国乳腺癌患者点亮生命的曙光。
参考文献：
[1] Shanu Modi,et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04.ASCO 2023;PD-1020
[2] Giuseppe Curigliano, Xichun Hu, Kan Yonemori, et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd)vs physician's choice ofchemotherapy (TPC) in HER2-lowultralow, hormone receptor-positive (HR+) metastaticbreast cancer (mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06). 2025 ASCO. Abstract 1013.
[3] Wang J, Liu Y, Zhang Q, et al. Disitamab vedotin, a HER2-directed antibody-drug conjugate, in patients with HER2-overexpression and HER2-low advanced breast cancer: a phase I/Ib study. Cancer Commun (Lond). 2024. 44(7): 833-851.
[4] Wang J, Ouyang Q, Xie W, et al. A randomized, open-label phase Ⅲ study comparing disitamab vedotin (an anti-HER2 monoclonal antibody-MMAE conjugate) with lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive, advanced breast cancer with liver metastasis.SABCS 2024. PS8-06.
[5] Qu F, Lu R, Wu X, et al. Efficacy and safety of RC48-ADC in HER2-positive and HER2-low metastatic breast cancer: a multicenter, real-world study. Front Oncol. 2024;14:1435485. Published 2024 Nov 8.
[6] Li Y, Wang Y, Zeng D, et al. Effectiveness and safety of disitamab vedotin (RC48) in pretreated HER2-positive advanced breast cancer: A real-world experience in China. 2025 ASCO. Abstract e13006.
[7] QU F，LI W，YI Y. 397P Efficacy and safety of the re combinant humanized anti-HER2 monoclonal antibody MMAE conjugate RC48-ADC in patients with HER2-positive or HER2-low expressing，locally advanced or metastatic breast cancer：a single-arm phase Ⅱ study[J].Ann Oncol，2023，34：S348.
[8] Z. Shao1, R. Wang1, J. Zhang, et al. A randomized, multicenter, open-label phase II neoadjuvant study to evaluate the safety and efficacy of HER2-ADC disitamab vedotin in combination toripalimab or sequence chemotherapy in participants with HR-negative, HER2 low-expressing breast cancer. 2024 ESMO 317TiP.
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