陈功  中山大学肿瘤防治中心

美国芝加哥当地时间2019年6月1日，是第55届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的第二天，下午15:00-18:00，结直肠癌领域迎来了最重要的内容——口头报告专场，现场全程听完后，笔者总体感觉是“和隔壁老王——火爆的免疫治疗相比，肠癌进展就是王小二过年，一年不如一年啊”。连夜整理主要数据，并在此说说自己的感想，以肆读者，不当之处，请大家一起讨论。

研究列表

本次口头报告专场，一共交流了8项研究：

1.    摘要号3500 高风险II 期和III 期结肠癌患者FOLFOX或CAPOX 辅助治疗3 个月对6 个月：希腊肿瘤学研究组（HORG）IDEA 项目研究结果[Three versus six months adjuvant FOLFOX or CAPOX for high risk stage II and stage III colon cancer patients: The efficacy results of Hellenic Oncology Research Group (HORG) participation to the International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy (IDEA) project.]

2.    摘要号3501  高危Ⅱ期结直肠癌患者含奥沙利铂辅助治疗3 个月对6 个月的4 项随机临床研究的前瞻性汇总分析[Prospective pooled analysis of four randomized trials investigating duration of adjuvant (adj) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months {m}) for patients (pts) with high-risk stage II colorectal cancer (CC)]

3.    摘要号3502  重新评估无病生存（DFS）对总生存（OS）作为结肠癌辅助化疗±生物治疗临床研究的终点：基于Accent 数据库18886 例患者所做的替代指标分析的更新结果[Re-evaluating disease-free survival (DFS) as an endpoint versus overall survival (OS) in adjuvant colon cancer (CC) trials with chemotherapy +/- biologics: An updated surrogacy analysis based on 18，886 patients (pts) from the Accent database.]

4.    摘要号3503  MOSAIC 研究中结肠癌分子标签与患者预后和奥沙利铂疗效预测的相关性[Association of colon cancer (CC) molecular signatures with prognosis and oxaliplatin prediction-benefit in the MOSAIC Trial (Multicenter International Study of Oxaliplatin/ 5FU-LV in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer)]

5.    摘要号3504  FOxTROT：一项在1052 例结肠癌患者中评估新辅助化疗的国际多中心随机对照临床研究[FOxTROT: an international randomised controlled trial in 1052 patients (pts) evaluating neoadjuvant chemotherapy (NAC) for colon cancer]

6.    摘要号3505  NRG-GI002：一项局部晚期直肠癌全程新辅助治疗的Ⅱ期临床研究平台—首个试验组的初始结果[NRG-GI002: A phase II clinical trial platform using total neoadjuvant therapy （TNT）in locally advanced rectal cancer（LARC）—First experimental arm （EA）initial results]

7.    摘要号3507  比较FOLFOX＋贝伐珠单抗vs FOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗基线循环肿瘤细胞≥3 个的转移性结直肠癌的随机Ⅲ临床研究[Randomized phase III study comparing FOLFOX+bevacizumab versus FOLFOXIRI+bevacizumab（BEV）as 1st line treatment in patients with metastatic colorectal cancer（mCRC）with ≥3 baseline circulating tumor cells （bCTCs）]

8.    摘要号3508  不可切除mCRC 一线和二线治疗策略——TRIBE2 Ⅲ期随机研究的更新结果[Updated results of TRIBE2，a phase III，randomized strategy study by GONO in the first- and second-line treatment of unresectable mCRC.]

研究点评

由上可见，这8项研究分属三个领域：①早期结肠癌术后辅助化疗相关研究（IDEA系列的HORG、高危II期，MOSAIC分子标签，ACCENT数据库）；②早期疾病术前新辅助治疗研究（局晚结肠癌的FOxTROT，局晚直肠癌的NRG-GI002 TNT）；③mCRC一线强烈治疗研究（VISNU-1、TRIBE-2）。

针对上述三个领域，大会议程分别设置了三个讨论话题.

讨论1——辅助化疗: 最大化疗效，最小化毒性，尽快得到研究结果（Adjuvant Therapy: Maximizing Benefit，Minimizing Toxicity，Getting Answers Sooner）;

讨论2——新辅助治疗: 肿瘤内科应该先行吗？（Neoadjuvant Therapy: Should Medical Oncologists Go First?）

讨论3——转移性疾病: 我们能在最坏的领域中做得更好吗？（Metastatic Disease: Can We Do Better With the Worst?）

让我们来看看详细内容。

研究点评——第一部分：早期结肠癌术后辅助化疗相关研究

1.    摘要号3500  IDEA子试验希腊HORG研究

作为全球IDEA研究的一个子试验，希腊HORG研究2009 年5 月至2015 年10 月期间共纳入1121 名患者，413 名为高危Ⅱ期，708 名为Ⅲ期，随机分为FOLFOX/ CAPOX辅助化疗3个月和6个月组。主要研究终点为3 年DFS。一般情况、分期参数看两组均相当均衡。中位随访67 个月（38~126 个月）。

不出意外，3个月治疗组的神经毒性显著减少，不管是治疗中的最严重毒性（3/4度6%对21%，P=0.004），还是末次随访时残留的3度毒性（0.2% 对1.1%，P<0.001）。

主要终点3年DFS，从分期角度看，不管是总体ITT人群（77.2%对77.9%，HR=1.05，95%CI 0.61-1.55， 非劣效P=0.647），还是高危II期（82.7% 对83.4%，HR=1.05，95%CI 0.68-1.63， 非劣效P=0.829）、III期（72.9% 对74.1%，HR=1.06，95%CI 0.81-1.42， 非劣效P=0.622）两个亚组，试验结果均为阴性，未能证明3个月与6个月辅助化疗的非劣效性（95%CI上限均跨过预设的1.20）。

和IDEA研究结果一致，方案选择与疗效有关，选择FOLFOX时，数值上看3个月疗效要差于6个月；而选择CAPOX时，这种差异要明显缩小，但统计学上均未能证明3个月对6个月的非劣效性，也未能证明劣效性。

研究结论认为，HORG研究虽然为阴性结果，但结果与全球IDEA 研究的结果一致。

点评

作为全球IDEA研究中样本量最小的子研究，希腊HORG研究并未带来更多的新发现，要不是没有更好的研究，估计学术委员会也不会将其选入口头报告。HORG研究中III期疾病数据的发现总体上与全球IDEA研究结果是一致的，应该纳入IDEA一起来解读并指导临床实践，那就是要摈弃以前将III期结肠癌一刀切的做法，转而实施“根据疾病危险度分层，结合具体化疗方案，考虑患者耐受性及主观治疗意愿的个体化辅助化疗策略”。本次HORG研究最大的贡献在高危II期患者的数据，详见后续分析。

2.    摘要号3501  全球IDEA研究的高危II期亚组分析

2017年ASCO后风靡全球并于2018年发表在《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）的IDEA研究，之前报道的是专门针对III期12834例结肠癌的数据，6项子研究中共有4项研究纳入了部分高危II期（采用ASCO、NCCN、ESMO指南普遍达成共识的标准）结肠癌群体。

统计学考量与III期疾病的IDEA有所不同，非劣效性HR边界设为1.2，且为80%CI而不是95%。

一项入组3273 例患者，1254 例为FOLFOX，2019 例为CAPOX。中位随访60.2 个月，共552例事件。患者基线特征中T4、分化差等因素很不平衡（均为高危因素）。

治疗毒性（总体毒性、神经毒性、腹泻）3个月组明显减少。

ITT人群的主要终点3年DFS为阴性结果（80.7%对84.0%，HR=1.17，80%CI：1.05~1.31，非劣效性检验P=0.3851）。

和III期IDEA结果一样，方案的选择与疗效有关。CAPOX 方案3年DFS分别为81.7%对82.0%， HR=1.018; FOLFOX方案则为79.2%对86.5%， HR= 1.408; 方案间交互作用检验P=0.07，说明方案选择与疗效存在明显关系（尽管疗效差异无统计学显著性）。

研究结论认为对于高危II期结肠癌，3/6个月辅助化疗的总体非劣效性未能证实，但3个月治疗组明显减少毒性，而且方案选择与疗效明显相关：选择CAPOX方案是强烈提示3个月非劣效于6个月，选择FOLFOX是强烈提示3个月劣效于6个月。

点评

2019ASCO对临床实践可能带来影响的辅助化疗研究中，最有价值的应该是IDEA的高危II期亚组研究。

从前瞻性研究的角度看，MOSAIC研究是IDEA之前唯一一个辅助化疗研究，前瞻性设计了高危II期亚组，并发现高危II期患者从奥沙利铂的5年DFS获益和III期患者一样，达到7.7%。从此国内外各大指南，包括NCCN、ESMO及CSCO不但推荐高危II期要接受辅助化疗，而且均推荐含奥沙利铂的方案化疗，唯一的证据即来源于MOSAIC的这个亚组分析。

2017年IDEA研究公布III期疾病的结果后，使得该群体患者的辅助化疗策略逐渐明朗，但由于未披露高危II期的结果，给临床治疗带来了很大的困扰。本次结果的公布，对临床实践帮助很大，简而言之，还是可以按照III期疾病来治疗高危II期患者：方案与疗效相关，选择CAPOX方案时，3个月疗程与6个月非劣效，而选择FOLFOX时，3个月劣效于6个月。

但也要注意到，在II期疾病的诊断中，最重要的是T分期，也即T3/T4的区分，相较于其他高危II期的因素，T4的甄别是最重要也最有争议的。在IDEA系列研究中，对于T4的比例差别非常巨大，四个研究分别是14%（HORG）、24%（TOSCA）、36%（ACHIEVE2）、50%（SCOT），那么，这是不同国家入组人群中T4肿瘤的自然分布差别吗？正如讨论嘉宾所担忧的一样，这里面恐怕最值得担忧的是临床实践中不同病理医生对于T3/T4的判读标准问题，尤其是T3与T4a的差别，本来就在于肿瘤是否突破浆膜的区别，显微镜下也许这种差别是很细微的，这在笔者单位的病理报告中也是存在很明显的差别。事实上，在IDEA III期疾病数据中，6个研究中T4的差异也是最大的（TOSCA研究最低，12%；而最高的SCOT和ACHIEVE2研究则分别大29%和28%）。而在另外一个高危因素“低分化/高级别肿瘤”判读上也存在类似的研究间巨大差异：39%，22%，57%，12%。

这些信息提醒我们，在判读II期危险度时，会存在主观差异。值得寻找其他更加客观的指标。

3.    摘要号3503  MOSAIC研究再分析：通过基因签名甄别不能从奥沙利铂获益的群体

该研究旨在利用奥沙利铂在III期结肠癌辅助化疗的关键试验MOSAIC的患者标本重新进行基因分析，探索不同基因亚型与疗效的关系，试图甄别那些能/不能从奥沙利铂辅助化疗获益的群体。所检测的基因签名主要包括分子分型（CRCA分型、CMS分型），以及RPS（重组效能评分）。同源重组（HR）可以修复双链DNA的断裂，增加对干扰DNA复制病变的耐受性。RPS用于定量反应HR效能。主要检测四个与DNA修复有关的基因表达水平：RIF1，XRCC5，PARPBP，RAD51。这些基因的高表达代表低RPS，意示着对化疗敏感，反之，基因低表达代表高RPS，意示着治疗耐药。

结果表明Ⅲ期结肠癌中，干细胞样亚型预后极差（与其他亚型相比的HR=1.562，P＜0.001＝，且无法从奥沙利铂获益（HR=0.953，p=0.796）;

低RPS 患者能从奥沙利铂显著获益（HR=0.666，P=0.033），而高RPS患者不能获益（HR=1.185，P=0.32），且二者有显著的相互作用（P=0.025）。

仅有那些非干细胞型且低RPS患者才能从奥沙利铂辅助化疗里获益（HR=0.615，p=0.042）。通过分子亚型分析及RPS，可能有助于甄别III期结肠癌中能从奥沙利铂获益的人群。

点评

MOSAIC的这个事后检测分析，是精准医学在结肠癌辅助化疗领域的一个具体体现，那就是甄别不同获益的群体，打破既往那种“所有患者同一模式治疗”（one fits all）的陈旧格局，实施个体化精准治疗。只是，同以往的分子分型（CMS）、免疫评分（IS）等手段一样，临床价值已经得到充分论证，但鉴于技术的复杂性、高成本性，何时能在临床实践中应用，这是个最大的问题。不管是CMS还是IS，迄今为止均尚未能在临床实践中常规开展。相信MOSAIC研究验证的RPS也会面临如此问题。