胡瑾华教授

讲者：解放军总医院第五医学中心肝病学部 胡瑾华

整理：解放军总医院第五医学中心肝病学部 李会 

国际国内关于肝衰竭合并侵袭性真菌感染（IFI）的报道以呼吸道最多见，其次为消化道、泌尿道、血液及腹腔；主要菌属为假丝酵母菌属、曲霉菌属。一项关于腹腔真菌感染及血流真菌感染的报道显示：腹水中分离到的真菌主要为念珠菌，多见细菌真菌混合感染，白色念珠菌是主要感染菌株，其次为克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌，部分患者可见新型隐球菌；血流感染病原以白色念珠菌最常见。

就我中心372/3233例肝衰竭患者真菌感染特点分析显示：372例真菌感染患者中，共发生了438例次的真菌感染，其中侵袭性真菌感染289例次，占65.98%；浅部真菌感染149例次，占34.02%。

部位分布：肺部感染最常见，占55.94%；口腔感染次之，占29.91%；泌尿道感染占4.34%；上呼吸道感染占4.11%；腹腔2.97%；消化道1.14%；胸腔0.68%；血液0.68%；胆道0.23%。

单部位真菌感染327例，占87.9%；2部位感染43例，占11.56%；3部位感染1例，占0.27%；4部位感染1例，占0.27%。在单部位真菌感染中，肺占51.34%、口腔26.61%、泌尿道3.49%、上呼吸道3.23%、腹腔2.15%、消化道0.54%、胸腔0.27%、胆道0.27%。

真菌感染菌种分布及构成：培养真菌245株，白色假丝酵母菌最多见，占35.92%；烟曲霉菌次之，占34.69%。侵袭性真菌感染以烟曲霉为主，肺部多见；浅部真菌感染以白色假丝酵母菌为主，口腔多见。

真菌感染的基础上重叠细菌感染情况：培养细菌222株：革兰阳性菌72株（32.43%），其中屎肠球菌最常见；革兰阴性菌150株（67.57%），其中大肠埃希菌最常见、肺炎克雷伯菌次之。

目前采用分层诊断体系分为确诊、临床诊断、拟诊3个级别，主要依据由危险(宿主)因素、临床特征、微生物学、组织病理学4部分组成，组织病理学仍是IFI诊断的金标准。确诊需包含宿主因素（高危患者）、临床特征、微生物学、组织病理学相关证据支持；临床诊断需包括宿主因素（高危患者）、临床特征、微生物学的证据支持；若患者为高危因素、同时具备典型真菌感染临床特征可以拟诊。拟诊和临床诊断均称为临床早期诊断（诊断步骤的前2级）。

① 识别高危人群，熟悉IFI的某些临床特征；② 及时多时点留取痰、血、尿、脑脊液或其他体液的标本，进行微生物学及组织病理学检查；③ 血清和（或）肺灌洗液G试验、GM试验及肺CT检查有助于IFI的早期诊断，同时测定G试验和GM试验有助于早期诊断侵袭性真菌感染，尤其是对曲霉菌属；④ 动态监测PCT有利于早期识别深部真菌感染，尤其是当PCT波动在0.5~1.1 ng/ml，应高度警惕；⑤ 荧光定量PCR检测核酸协助真菌诊断；⑥ 影像学，肺部CT检查，尤其是当临床怀疑侵袭性肺曲霉菌病（IPA）时，无论胸片结果如何，推荐行肺部CT扫描检查（强烈推荐；证据级别高）；⑦ 抗真菌治疗过程中行肺部CT扫描，以评估肺曲霉菌病（IA）对治疗的反应，但肺部影像学改善往往滞后于临床表现，经常需要2周甚至更长时间（较弱推荐；证据级别低）。⑧ 血清GM试验可作为IFI尤其是IA的筛选试验，支气管镜肺泡灌洗液GM试验诊断IA敏感性更高（强烈推荐；证据级别高)。肝衰竭患者临床常用白蛋白、或经常合并感染接受抗生素治疗，GM试验常呈假阳性，临床需结合实际进行鉴别诊断。

宿主因素：免疫力下降（尤其是中晚期患者）；肝细胞广泛坏死，肝内单核-吞噬细胞系统受损，脾亢；低蛋白血症，营养不良；大量腹水生成、胃肠道淤血及肠道菌群失调，胃肠道屏障功能受损；各种并发症，肝昏迷、糖尿病等。

医源性因素：治疗过程中皮质激素（＞3周）、免疫抑制剂、广谱抗生素使用，联合用药，侵入性诊疗手段。

国际国内报道感染假丝酵母菌的患者病死率约为30%~40%，而感染曲霉菌患者的病死率高达50%~100%。侵袭性曲霉菌对肝衰竭病情影响最显著，预后最差，其次是侵袭性念珠菌感染，浅部真菌感染影响最小。我中心的研究结果显示，肝衰竭无真菌感染生存率66.9%，而有真菌感染的生存率为43.2%；其中合并浅部真菌感染、侵袭性念珠菌感染、侵袭性曲霉菌感染患者90 d生存率分别为53.8%、40.5%、29.8%。

真菌感染是影响肝衰竭患者总体生存率的独立危险因素，合并真菌感染的肝衰竭患者死亡风险是未合并真菌感染患者的1.313倍。在单因素分析有统计学意义的基础上进行的Cox回归多因素分析显示，年龄、肝性脑病、黄疸≥357 μmol/L、国际标准化比值（INR）≥1.98、抗真菌疗效是影响肝衰竭合并真菌感染患者预后的独立危险因素。因此，临床治疗中既要患者的肝功能情况进行积极治疗，又要高度重视抗真菌治疗的疗效，对年龄较大、肝功能差的患者应积极防治真菌感染。

目前临床上常用的抗真菌药为多烯类、三唑类和棘白菌素类，抗真菌的疗效与这类患者的预后密切相关。一旦临床上考虑有真菌感染，抗真菌药物应该尽早加以使用。对不同级别诊断的治疗方案（策略）不同。对有高危因素无真菌感染的患者以预防性治疗（高危患者）为主，鉴于抗真菌药物普遍存在肝毒性，对于肝衰竭患者临床中不提倡预防性抗真菌治疗；但对于拟诊患者及临床诊断患者应积极进行经验性治疗，先发治疗/抢先治疗；确诊患者的目标治疗应强调精准。

通过1例经药物浓度监测成功应用的伏立康唑治疗肝衰竭合并肺部烟曲霉菌患者的病例分享，胡瑾华主任分享了该团队在抗真菌治疗中兼顾伏立康唑的安全性、有效性方面丰富的临床经验。临床设计应用伏立康唑治疗肝衰竭合并肺曲霉菌感染患者实验研究：给予负荷剂量：6 mg/kg 、1/12 h；维持剂量：100 mg、1/12 h，用药第2、6、10、14、17、21、28、56天行伏立康唑需要浓度监测；如超出推荐范围（1.5~5.5 μg/ml），且次日复查血药浓度，如连续两次超出推荐浓度20%（6.6 μg/ml），或出现相关不良反应，按照每日100 mg的推荐剂量幅度增减，每日监测血药浓度，直至达到推荐范围浓度；结果显示，肝衰竭患者可能对伏立康唑的代谢能力下降，导致有17例患者伏立康唑浓度超标大于20%，并出现相关不良反应。该团队参与的一项国内多中心回顾性研究纳入145例合并IPA的慢加急性肝衰竭（ACLF）患者，结果显示，合并IPA的患者28 d死亡率显著增高，CLIF-SOFA肺脏评分可预测ACLF合并IPA患者28d死亡，治疗上伏立康唑组生存率明显高于其他抗真菌药物。因此，在治疗肝衰竭合并真菌感染患者过程中需要兼顾安全性及药物有效性，合理选择抗真菌药物及调整药物浓度。

针对肝衰竭或重症肝病合并IPA患者，更为安全、有效的伏立康唑治疗IPA的优化抗真菌方案，可采用负荷量：200 mg，2次/d；维持：100 mg，1次/d，如果出现不良反应维持剂量可减至50 mg 1次/d，或更改治疗方案，改为常规方案。

（本文版权属于中国医学论坛报，转载请注明出处）