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2022年7月7~9日,由中国医药教育协会感染疾病专业委员会主办、复旦大学附属中山医院承办的中国医药教育协会感染疾病专业委员会第八届学术大会采取线上形式召开。本次大会以“合作共赢,面向未来”为主题,对当前感染病诊治及防控领域热点、难点问题以及最新研究进展进行了充分沟通与交流。
在7月9 日的感染综合会场解放军总医院呼吸与危重症医学部解立新教授以“重症肺炎与免疫紊乱——如何量化评估”为题进行了精彩汇报!
解放军总医院呼吸与危重症医学部主任 博士研究生导师
中华医学会呼吸病分会全国委员兼呼吸治疗学组组长,危重症学组顾问
中国医师协会急救与灾难专委会副主委
中国感染病专业委员会常委兼秘书长
中国呼吸医师协会危重症专业委员会副主委
解立新教授首先向大家介绍了两个病例,均是病毒性肺炎合并ARDS患者,并使用ECMO治疗,但两个病例在治疗中均出现了免疫抑制,给患者使用注射用胸腺法新后短暂好转,最终两例患者仍然死亡。
临床中,感染和免疫紊乱通常同时出现,我们要做的第一步就是评估免疫功能。解立新教授表示,临床上可以从八个方面对免疫功能下降进行评估(表1),但目前临床上没有建立一个公认的免疫量化评估体系。
表1 免疫功能评估指标
从新冠病毒感染来看,2020年发表的一项研究显示,在新型冠状病毒感染及其他重症感染的免疫失衡中,免疫抑制是一个重要特点,表现为淋巴细胞数量减少及功能异常;免疫过度是另一个特点,在新冠感染中,髓系细胞的过度激活会加重炎症反应和组织损伤;炎性的外周单核/巨噬细胞的过度激活在免疫过度及炎症因子风暴中起到核心作用,多种机制可诱导外周单核/巨噬细胞的过度激活;在重症新冠感染患者中出现外周单核/巨噬细胞显著增多而肺泡巨噬细胞明显减少的现象,外周单核/巨噬细胞及肺泡巨噬细胞的数量异常是免疫失衡的重要原因。
多项研究表明,肺泡巨噬细胞具有早期对病原体迅速应答、在病原体诱导下发生死亡、依靠自我增殖恢复数量、释放负性调节因子抑制过强炎症以及促进炎症消退与损伤修复的免疫调节作用。解立新教授团队的研究显示,缺失肺泡巨噬细胞会延缓炎症及损伤的修复,缺失外周单核/巨噬细胞会大幅降低损伤程度。
2018年发表的一项研究显示,重症感染后期常伴免疫抑制的发生。重症感染常诱导巨噬细胞的功能障碍,向M2型极化介导免疫抑制的发生。二次感染时巨噬细胞的吞噬能力明显下降,这是为什么呢?相关研究表明,重症感染CD39+B细胞产生的腺苷水平增加,诱导巨噬细胞产生IL-10(抗炎因子),从而降低巨噬细胞的杀菌能力。
许多重症新冠患者在终末期表现出免疫耗竭,免疫耗竭是免疫抑制的一个重要分型,它主要表现为淋巴细胞的数量耗竭和功能丧失。T细胞耗竭是免疫耗竭的最主要表现,此时T细胞表面的PD-1、Tim-3、CTLA4、LAG-3等抑制性分子表达明显上调。解立新教授团队在国际上首次进行了一项反复感染脓毒症模型的研究,结果显示,急性脓毒症和多次感染脓毒症模型CD4+T细胞的比例、数量均下降,多次感染脓毒症模型下降更为明显,表明多次感染小鼠处于更严重的免疫失衡状态,主要表现为免疫抑制;同时,多次感染脓毒症模型CD4+T细胞表面抑制性受体PD-1、Tim-3表达明显上调,提示多次感染脓毒症小鼠脾脏CD4+T细胞功能受到严重抑制;这共同提示复发性脓毒症中CD4+T细胞呈明显的耗竭表型。那如何鉴别初次感染和重复感染?结合这项研究,解立新教授进行了精辟的总结(见表2)。
表2 初次感染和重复感染的鉴别诊断
我们要清楚疾病耐受与免疫耐受的概念,在不直接影响病原体负荷的情况下,减少感染对宿主健康的负面影响的能力,是宿主抵抗感染的重要策略;免疫耐受是指通过免疫调节机制消除或抑制抗原特异性细胞的激活和增殖,使免疫系统对自身的抗原无反应。在某些情况下,疾病耐受与免疫耐受二者可以互换使用,因为免疫耐受是保护宿主免受免疫或病原体伤害的多种机制的特例。临床中长期住院的老年患者,存在BALF中有大量的机会致病菌或定植菌但患者却没有感染的特例,为什么会出现这种状态?这是不是人体免疫的保护性反应?免疫耗竭和疾病耐受到底什么关系(见表3)?我们也要考虑免疫耗竭可能是一种失控耐受反应的情况。
表3 免疫耗竭和疾病耐受的关系
免疫衰老的定义是个体随年龄增长对感染性疾病的防御能力、抗肿瘤能力、清除衰老细胞能力下降。免疫衰老对固有免疫和适应性免疫均有影响,主要表现为固有免疫细胞清除病原能力的下降、抗原提呈能力的减弱、更强的炎症水平、T及B细胞功能的减弱。解立新教授举例说明,临床中老年患者感染后会比其他患者表现更高的炎症水平(例如IL-6等),这是为什么?实际上这就是免疫衰老的表现。
T细胞异常是导致免疫功能下降的重要原因,T细胞的失衡状态可分为6种模式,即静息、忽视、失能、耗竭、衰老和死亡。这6个表型分别有相关的特征标志物(表4)。
表4 T细胞6种失衡状态的主要标志物
解立新教授最后总结道,以上关于免疫的量化指标应该在临床中引起重视,但仍需要建立量化体系,这依赖于基础研究的突破,但是基础和临床合作非常重要,感染的未知领域很多,需要通道们共同研究,去攻破相关的难题,为广大患者造福!
(中国医学论坛报元璐整理,感谢解立新教授审阅)
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