蒋琦   浙江大学医学院附属第一医院    撰稿

摘要：成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号通路在肿瘤的发生、发展中起着关键作用。FGFR 抑制剂作为一类重要的抗癌药物，已在临床治疗中取得一定成效。然而，耐药现象的出现严重限制了其疗效。本文详细阐述了 FGFR 抑制剂的耐药机制，包括靶点相关改变、旁路激活、上皮 - 间质转化等，并对针对耐药机制的治疗策略进行了综述，旨在为克服 FGFR 抑制剂耐药、提高肿瘤治疗效果提供参考。

一、引言

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族包括 FGFR1 - 4，通过与相应配体结合激活下游信号通路，如 RAS - MAPK、PI3K - AKT - mTOR 等，参与细胞增殖、分化、迁移和存活等过程。在多种肿瘤中，FGFR 基因异常激活，包括基因突变、扩增和融合等，使得 FGFR 信号通路成为极具潜力的抗癌靶点。FGFR 抑制剂的研发为肿瘤治疗带来了新希望，但临床实践中耐药问题逐渐凸显，深入研究耐药机制并探索有效的治疗策略具有重要意义。

二、FGFR 抑制剂概述

（一）FGFR 抑制剂分类

1.小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：通过与 FGFR 的 ATP 结合位点竞争，阻断激酶活性，从而抑制 FGFR 信号传导。如 erdafitinib，已获批用于治疗携带 FGFR2/3 基因突变或融合的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

2.单克隆抗体：主要作用于 FGFR 的细胞外结构域，阻断配体与受体的结合，进而抑制受体激活。例如 burosumab，用于治疗 X 连锁低磷血症，其作用机制涉及阻断 FGFR1 的异常信号。

（二）FGFR 抑制剂临床应用现状

FGFR 抑制剂在多种实体瘤治疗中显示出一定疗效。在尿路上皮癌中，erdafitinib 治疗携带 FGFR 基因突变或融合的患者，客观缓解率可达 40% 左右。在胆管癌中，pemigatinib 对 FGFR2 融合阳性患者也有较好的临床活性。然而，大部分患者在治疗一段时间后会出现耐药，导致疾病进展。

三、FGFR 抑制剂耐药机制

（一）靶点相关改变

  1.FGFR 基因突变：

获得性耐药突变：在接受 FGFR 抑制剂治疗后，肿瘤细胞可发生新的 FGFR 基因突变。例如，在 FGFR2 抑制剂治疗过程中，肿瘤细胞可出现 FGFR2 V561M 突变，该突变位于激酶结构域，改变了 ATP 结合口袋的构象，降低了抑制剂与靶点的亲和力，从而导致耐药。

原发性耐药突变：部分患者在治疗前就携带一些罕见的 FGFR 基因突变，这些突变本身对 FGFR 抑制剂不敏感。如 FGFR3 的一些特殊突变亚型，在未接受治疗时就表现出对 FGFR 抑制剂的低反应性。

1.FGFR 基因扩增：肿瘤细胞通过增加 FGFR 基因拷贝数，导致 FGFR 蛋白过表达。大量的 FGFR 蛋白可以维持信号通路的激活，即使在 FGFR 抑制剂存在的情况下，仍能产生足够的信号促进肿瘤细胞生长和存活。研究发现，在部分对 FGFR 抑制剂耐药的乳腺癌患者中，存在 FGFR1 基因扩增现象。

（二）旁路激活

  1.RAS - MAPK 旁路激活：

当 FGFR 信号通路被抑制时，肿瘤细胞可通过激活 RAS - MAPK 旁路途径来维持细胞增殖信号。例如，在一些肺癌细胞中，FGFR 抑制剂治疗后，RAS 基因突变或上游调控因子的改变导致 RAS 持续激活，进而激活下游的 RAF - MEK - ERK 信号级联反应，补偿被抑制的 FGFR 信号，引起耐药。

此外，RAS - MAPK 通路与 FGFR 通路之间存在复杂的交互作用。一些反馈调节机制可使 FGFR 抑制剂诱导 RAS - MAPK 通路的激活，如 FGFR 抑制剂抑制 FGFR 信号后，可能导致细胞内一些负反馈调节因子的失衡，从而激活 RAS - MAPK 通路。

  2.PI3K - AKT - mTOR 旁路激活：

PI3K - AKT - mTOR 通路也是 FGFR 信号通路的重要下游分支。在 FGFR 抑制剂耐药的肿瘤细胞中，常观察到 PI3K - AKT - mTOR 通路的异常激活。这可能是由于 FGFR 抑制后，细胞通过其他受体酪氨酸激酶（如 EGFR、HER2 等）激活 PI3K，或者 PTEN（PI3K - AKT 通路的负调控因子）功能缺失，导致 AKT 持续磷酸化激活，进而激活 mTOR，促进细胞生长和存活。

例如，在部分对 FGFR 抑制剂耐药的子宫内膜癌患者中，检测到 PTEN 基因的缺失和 AKT 的高磷酸化，表明 PI3K - AKT - mTOR 旁路激活在耐药中发挥作用。

（三）上皮 - 间质转化（EMT）

  1.EMT 过程及相关机制：

EMT 是指上皮细胞失去极性和细胞间连接，获得间质细胞特性的过程。在 FGFR 抑制剂耐药中，EMT 起着重要作用。FGFR 抑制剂可诱导肿瘤细胞发生 EMT，这一过程涉及多种转录因子的调控，如 Snail、Slug 和 Twist 等。这些转录因子抑制上皮标志物（如 E - cadherin）的表达，同时上调间质标志物（如 Vimentin、N - cadherin）的表达，使肿瘤细胞形态和功能发生改变，获得更强的迁移和侵袭能力，同时对 FGFR 抑制剂产生耐药。

例如，在乳腺癌细胞中，FGFR 抑制剂处理后，Snail 蛋白表达上调，导致 E - cadherin 表达降低，细胞发生 EMT，对 FGFR 抑制剂的敏感性下降。

  2.EMT 与耐药的关系：

EMT 不仅改变肿瘤细胞的生物学特性，还通过多种途径影响 FGFR 抑制剂的疗效。发生 EMT 的肿瘤细胞往往处于一种干细胞样状态，具有更强的自我更新和修复能力，对化疗和靶向治疗耐药。此外，EMT 过程中细胞间连接的改变可能影响药物在肿瘤组织中的分布和渗透，进一步降低 FGFR 抑制剂的作用效果。

（四）肿瘤微环境的影响

  1.肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：

CAFs 是肿瘤微环境的重要组成部分。在 FGFR 抑制剂耐药中，CAFs 可通过分泌多种细胞因子和生长因子，如转化生长因子 - β（TGF - β）、血小板衍生生长因子（PDGF）等，促进肿瘤细胞存活和增殖。TGF - β 可以激活下游信号通路，如 SMAD 通路，诱导肿瘤细胞发生 EMT，增强其对 FGFR 抑制剂的耐药性。

同时，CAFs 还可以通过与肿瘤细胞直接接触，传递信号，影响肿瘤细胞的生物学行为。例如，CAFs 表面的一些黏附分子与肿瘤细胞表面相应受体结合，可激活肿瘤细胞内的信号通路，促进肿瘤细胞耐药。

  2.免疫细胞：

肿瘤微环境中的免疫细胞也参与 FGFR 抑制剂耐药过程。在一些肿瘤中，FGFR 抑制剂治疗后，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化状态发生改变。TAMs 可分为 M1 型（抗肿瘤）和 M2 型（促肿瘤），在耐药肿瘤中，TAMs 倾向于向 M2 型极化，分泌免疫抑制因子，如白细胞介素 - 10（IL - 10）、血管内皮生长因子（VEGF）等，抑制机体的抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞生长和耐药。

此外，调节性 T 细胞（Tregs）在耐药肿瘤微环境中也增多，Tregs 通过抑制效应 T 细胞的功能，阻碍机体对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤，间接促进 FGFR 抑制剂耐药。

四、针对 FGFR 抑制剂耐药的治疗策略

（一）开发新一代 FGFR 抑制剂

1.克服靶点突变的抑制剂设计：针对已发现的 FGFR 耐药突变，研发具有更高亲和力和特异性的新一代 FGFR 抑制剂。例如，针对 FGFR2 V561M 突变，设计能够与突变型 ATP 结合口袋更好结合的抑制剂，通过优化化学结构，增强对突变靶点的抑制作用。目前已有一些处于临床前研究阶段的新型 FGFR 抑制剂，针对多种耐药突变显示出较好的活性。

2.多靶点 FGFR 抑制剂：鉴于肿瘤细胞可能通过旁路激活导致耐药，开发能够同时抑制 FGFR 及其旁路信号通路关键靶点的多靶点抑制剂具有潜在优势。如一些同时抑制 FGFR 和 VEGFR 的多靶点 TKI，在临床前研究中对 FGFR 抑制剂耐药的肿瘤细胞显示出协同抑制作用，有望克服耐药问题。

（二）联合治疗策略

  1.与其他靶向药物联合：

FGFR 抑制剂与 RAS - MAPK 通路抑制剂联合：针对 RAS - MAPK 旁路激活导致的耐药，联合使用 FGFR 抑制剂和 RAS - MAPK 通路抑制剂（如 MEK 抑制剂）可取得更好的治疗效果。在临床研究中，FGFR 抑制剂与 MEK 抑制剂联合治疗 FGFR 抑制剂耐药的肿瘤患者，部分患者显示出肿瘤缓解和疾病稳定，表明联合治疗能够有效抑制旁路激活的信号通路，克服耐药。

FGFR 抑制剂与 PI3K - AKT - mTOR 通路抑制剂联合：对于 PI3K - AKT - mTOR 旁路激活导致的耐药，联合使用 FGFR 抑制剂和 PI3K 或 AKT 抑制剂可增强对肿瘤细胞的杀伤作用。例如，在一些乳腺癌细胞模型中，FGFR 抑制剂与 PI3K 抑制剂联合使用，显著抑制了细胞增殖，克服了 FGFR 抑制剂的耐药性。

  2.与化疗药物联合：

化疗药物可以通过不同机制杀伤肿瘤细胞，与 FGFR 抑制剂联合可能克服耐药。例如，铂类化疗药物可以损伤肿瘤细胞 DNA，FGFR 抑制剂可抑制肿瘤细胞的修复机制，两者联合使用具有协同作用。在临床研究中，FGFR 抑制剂联合铂类化疗药物治疗尿路上皮癌，对 FGFR 抑制剂耐药的患者也显示出一定的疗效，提高了患者的生存率。

此外，化疗药物还可以改变肿瘤微环境，影响肿瘤细胞的生物学行为，与 FGFR 抑制剂联合可能增强对肿瘤的整体抑制效果。

（三）靶向肿瘤微环境

  1.针对 CAFs 的治疗策略：

抑制 CAFs 的活性或减少其分泌的细胞因子可能有助于克服 FGFR 抑制剂耐药。例如，使用 TGF - β 抑制剂可以阻断 CAFs 分泌的 TGF - β 信号，抑制肿瘤细胞的 EMT 过程，提高 FGFR 抑制剂的敏感性。在临床前研究中，TGF - β 抑制剂与 FGFR 抑制剂联合使用，显著增强了对肿瘤细胞的抑制作用。

此外，通过靶向 CAFs 表面的特异性标志物，如成纤维细胞活化蛋白（FAP），可以减少 CAFs 与肿瘤细胞的相互作用，抑制肿瘤细胞的耐药。一些针对 FAP 的抗体药物正在进行临床试验，有望为 FGFR 抑制剂耐药的肿瘤治疗提供新的策略。

  2.调节免疫微环境：

免疫检查点抑制剂可以解除肿瘤微环境中的免疫抑制状态，与 FGFR 抑制剂联合使用可能增强机体的抗肿瘤免疫反应，克服耐药。例如，在一些肿瘤模型中，FGFR 抑制剂联合抗 PD - 1 抗体治疗，可促进肿瘤微环境中 CD8 + T 细胞的浸润和活化，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，逆转 FGFR 抑制剂耐药。

此外，通过调节肿瘤微环境中免疫细胞的极化状态，如促进 TAMs 向 M1 型极化，减少 Tregs 的数量，也可能提高 FGFR 抑制剂的疗效。一些免疫调节剂正在研究用于与 FGFR 抑制剂联合治疗，以改善肿瘤微环境，克服耐药。

（四）其他治疗策略

1.表观遗传治疗：表观遗传修饰在肿瘤发生和耐药中起着重要作用。通过使用表观遗传药物，如 DNA 甲基转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可改变肿瘤细胞的基因表达谱，恢复 FGFR 抑制剂的敏感性。在临床前研究中，这些表观遗传药物与 FGFR 抑制剂联合使用，对 FGFR 抑制剂耐药的肿瘤细胞显示出协同抑制作用。

2.基于生物标志物的精准治疗：深入研究 FGFR 抑制剂耐药相关的生物标志物，筛选出对不同治疗策略敏感的患者亚群，实现精准治疗。例如，通过检测肿瘤细胞中 RAS - MAPK、PI3K - AKT - mTOR 通路相关基因的突变状态、EMT 标志物的表达水平以及肿瘤微环境中免疫细胞的特征等，为患者选择合适的联合治疗方案，提高治疗效果。

五、结论与展望

FGFR 抑制剂耐药是肿瘤治疗面临的一大挑战，其耐药机制复杂多样，涉及靶点相关改变、旁路激活、EMT 以及肿瘤微环境等多个方面。针对这些耐药机制，目前已探索了多种治疗策略，包括开发新一代 FGFR 抑制剂、联合治疗、靶向肿瘤微环境以及其他创新治疗方法。虽然在临床前和部分临床试验中取得了一定进展，但仍需进一步深入研究和优化。未来，随着对 FGFR 抑制剂耐药机制认识的不断加深，结合多组学技术、人工智能等先进手段，有望开发出更有效的治疗策略，克服 FGFR 抑制剂耐药，为肿瘤患者带来更好的治疗前景。

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