特邀专家：中国医学科学院阜外医院 李建军

2024年在科技高速发展的背景下，心血管领域也取得了长足的进步，其中血脂领域尤为突出。本文就2024年血脂异常与动脉粥样硬化（AS）及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)关系的相关进展进行梳理性回顾，以飨读者。

往期回顾

李建军教授：2024年度血脂等代谢相关领域临床诊疗进展回顾（一）

李建军教授：2024年度血脂等代谢相关领域临床诊疗进展回顾（二）

· Bempedoic acid可降低他汀类药物不耐受患者的MACE风险

Bempedoic acid是一类新型的非他汀类降脂药，它能抑制肝脏胆固醇的合成，其靶点在HMG CoA还原酶上游水平的ATP柠檬酸裂解酶，通过甲戊二羟酸途径抑制肝脏胆固醇合成，同时也上调肝细胞表面LDL-C受体，促进LDL-C被肝脏吸收。

2024年1月，《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》（Lancet Diabetes Endocrinol）杂志发表的一篇文章中公布了CLEAR Outcomes随机对照试验研究中bempedoic acid在糖尿病患者中的心血管效益。研究纳入他汀不耐受且LDL-C≥2.59 mmol/L的伴或不伴有心血管疾病的患者13970例，其中45.6%（6373例）患有糖尿病,41.5%（5796例）为糖尿病前期，12.9%（1801例）血糖正常。研究结果显示，在糖尿病患者中，经过中位数时间3.4年的随访，与安慰剂组相比，bempedoic acid组患者的主要不良心血管事件的4个组成部分（MACE-4）[包括心血管死亡、非致命性心肌梗死（MI）、非致命性卒中或冠状动脉血管重建的复合结局]发生率降低（HR=0.83；95%CI：0.72~0.95），并且绝对危险度降低（ARR）2.4%，大于整体人群（ARR=1.6%）。该研究团队进一步探索，将LDL-C每单位变化标准化后，bempedoic acid降低LDL-C和心血管获益之间的关系是否与他汀类药物观察到的关系相似。结果显示，与安慰剂相比，bempedoic acid将LDL-C每降低1 mmol/L，主要血管事件风险降幅为25%；与胆固醇治疗研究协作组（CTT）荟萃分析中他汀每降低1 mmol/L的LDL-C水平可以带来22%的心血管获益非常接近。此结果2024年7月发表在J Am Coll Cardiol上。

· PCSK9抑制剂的新进展

2024年，PCSK9抑制剂（PCSK9i）仍旧是降脂药物研发领域的热点。研究人员围绕阻断PCSK9与LDLR的结合、干扰PCSK9分泌过程和抑制PCSK9的表达3种机制，研发了单克隆抗体、肽模拟物、反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、疫苗、CRISPR疗法、抗体模拟物和小剂量分子多种药物。

截至目前，我国已经有4款自主研发的PCSK9单克隆抗体获批上市，即托莱西单抗、伊努西单抗、昂戈瑞西单抗（ongericimab）和瑞卡西单抗（recaticimab）。托莱西单抗是中国自主研发的首个PCSK9单克隆抗体，也是全球第三个PCSK9单克隆抗体。昂戈瑞西单抗是一种重组人源化抗PCSK9单克隆抗体。我国的昂戈瑞西单抗Ⅲ期临床研究显示，与2周1次安慰剂相比，每2周1次的昂戈瑞西单抗150 mg患者LDL-C水平下降67.7%（95%CI：-72.5%~-63.0%；P＜0.0001）；与每4周1次的安慰剂相比，每4周1次的昂戈瑞西单抗300 mg组患者LDL-C水平下降61.2%（95%CI：-67.1%~-55.2%；P＜0.0001）。瑞卡西单抗联合他汀治疗非家族性高胆固醇血症的两项Ⅲ期研究（REMAIN-1和REMAIN-2研究）均呈现出阳性结果，相继发表在J Am Coll Cardiol上。REMAIN-1研究结果显示，与安慰剂组相比，瑞卡西单抗150 mg、每4周1次单药治疗12周后LDL-C较基线的降幅为49.6%；300 mg、每8周1次单药治疗16周后LDL-C降幅为52.8%；450 mg、每12周1次单药治疗12周后LDL-C降幅为45.0%（均P＜0.0001），三种不同剂量给药方案降低LDL-C效果相似。REMAIN-2研究结果显示，治疗24周后，与安慰剂组相比，瑞卡西单抗各剂量组(150 mg 每4周1次、300 mg 每8周1次和450 mg 每12周1次)的LDL-C水平相对于基线的变化百分比均达到显著性差异（P＜0.0001），150 mg Q4W、300 mg Q8W和450 mg Q12W 瑞卡西单抗组的LDL-C水平分别降低了62.2%、59.7%和53.4%，疗效可以稳定持续至48周。我国在PCSK9靶点的生物制剂领域发展势头正盛，期待能弯道超车、走向全球。

除了单克隆抗体，小干扰RNA（inclisiran）也一直是研发热点。第73届美国心脏病学会年会（ACC.24）上，Michael J. Koren教授公布了VICTORION-INITIATE Ⅲb期研究的主要结果。研究纳入患者以1:1的比例随机分配至“英克司兰优先”降脂组和常规降脂组。“英克司兰优先”降脂组患者在接受常规降脂治疗的基础上，在随访第0、90和270天额外接受英克司兰284 mg皮下注射治疗。与常规治疗组相比，“英克司兰优先”降脂组从基线至第330日的平均LDL-C降幅显著增加（60.0%对7.0%，P＜0.001），LDL-C达标率也显著提高（＜70 mg/dl：81.8%对22.2%，P＜0.001；＜55 mg/dl: 71.6%对8.9%，P＜0.001）。

Lerodalcibep是一种由PCSK9基因结合结构域和人血清白蛋白组成重组融合蛋白。与PCSK9单克隆抗体相比，其分子量小、溶解度大，以至于只需较小的注射容积（1.2 ml）。ACC.24上公布了全球多中心双盲随机对照Ⅲ期临床研究LIBerate-HR试验的结果。922例心血管疾病或心血管风险高危或极高危的成人患者纳入研究，按照2:1的比例将患者随机分配到两组：2/3的患者每月接受lerodalcibep 300 mg（1.2 ml）治疗，1/3的患者每月使用安慰剂，治疗52周。两组患者均继续进行饮食干预和降胆固醇药物治疗。在第52周时，lerodalcibep组LDL-C平均降幅为56.2%。使用lerodalcibep时，615例参与者中的555例（90%）在研究期间实现了LDL-C降低≥50%和推荐的LDL-C目标。目前，该药在我国的Ⅲ期临床试验正在进行中。

中山大学张辉教授团队开发了一种基于铁蛋白的PCSK9靶向的纳米颗粒疫苗，该疫苗可在小鼠体内长期诱导靶向PCSK9的抗体，有效且安全地降低LDL-C水平。该研究发表在《细胞报告医学》（Cell Rep Med）杂志。

此外，口服PCSK9抑制剂MK-0616的全球Ⅲ期临床研究也在进行当中。MK-0616是一种通过消化道吸收的小分子环状肽，可阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合而降低LDL-C水平。其既往Ⅱb期试验结果显示治疗8周后，MK-0616 30 mg组降低LDL-C达60.9%。

· Lp（a）反义寡核苷酸和siRNA新进展

RNA靶向疗法是目前最有希望获批用于降低Lp（a）的干预措施，主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小分子干扰RNA（siRNA）两类。

靶向肝脏LPA RNA的反义寡核苷酸可以通过沉默Apo（a）基因的表达，阻断Apo（a）蛋白的合成，从而有效降低循环中Lp（a）水平。ASO药物pelacarsen呈剂量依赖性降低Lp（a）水平，最大Lp(a)降幅达80%以上，总体安全性良好，Ⅲ期临床实践正在进行中。

当前在研的siRNA药物中，olpasiran、zerlasiran均有相应研究结果在大会或杂志公布。OCEAN（a）-DOSE研究是关于olpasiran的心血管事件和脂蛋白（a）降低的Ⅱ期剂量探索研究。J Am Coll Cardiol于2024年8月发表OCEAN（a）-DOSE研究的结果显示，olpasiran是对Lp（a）降低具有长期作用的强效siRNA，接受≥75 mg 每12周1次剂量的参与者在末次给药后近1年时Lp（a）水平维持了约40%~50%的降低。Zerlasiran的Ⅱ期临床研究（ALPACAR研究）入选AHA 2024并发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上，结果显示，相比于安慰剂，以450 mg、每24周2次的给药方式进行治疗36周后，zerlasiran使Lp（a）水平≥125 nmol/L、动脉粥样硬化性心血管疾病患者的Lp（a）平均水平降低85.6%，且药效持久，治疗结束半年内Lp（a）水平稳定较低。

Muvalaplin是一种口服小分子药物，通过干扰载脂蛋白（a）[apo（a）]与ApoB结合从而减少Lp（a）的形成。其Ⅱ期临床研究结果显示，相比于安慰剂，12周、每日1次240 mg的muvalaplin治疗可以使Lp（a）水平≥175 nmol/L、具有较高心血管事件风险的患者Lp（a）水平降低达85.8%。

· 高纯度EPA制剂二十碳五烯酸乙酯（IPE）

《欧洲心脏杂志》在2024年1月发表的一项基于REDUCE-IT研究的新分析表明，对于急性冠脉综合征（ACS）发作12个月内、他汀治疗下LDL-C水平达标、TG水平升高的患者，二十碳五烯酸乙酯（IPE，含高纯度EPA，系俗称鱼油中的一种成分）可显著降低缺血事件发生风险，同时没有额外的出血风险。

ACC 2024年会上公布了REDUCE-IT研究中Lp（a）亚组数据。研究结果显示，在接受他汀治疗下LDL-C水平达标且TG水平升高的患者中，较高的Lp（a）基线血药浓度与不良心血管事件的风险升高有关，但IPE降低心血管事件风险的作用与Lp（a）浓度无关。

ESC 2024会上进一步公布了REDUCE-IT研究中小而密的低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）亚组数据。研究人员发现，与安慰剂组相比，IPE能够显著降低具有高水平心血管风险和TG升高患者的心血管事件风险，且这种效果在基线sdLDL-C水平不同的亚组中保持一致，即IPE的心血管保护作用不依赖于基线sdLDL-C水平。

· 降TG药物

Zodasiran是靶向肝脏内血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）表达的siRNA药物，plozasiran是以APOC3为靶标的siRNA药物，二者分别靶向参与调控富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）的不同基因，从而减少TG的水平。已被证实对于混合型高脂血症患者安全有效，且均每季度给药一次即有效。

olezarsen是一种靶向APOC3 mRNA的反义寡核苷酸（ASO），每月皮下注射1次剂量为80 mg的olezarsen，家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者的空腹TG显著降低。2024年12月19日，FDA批准了olezarsen上市，与饮食配合使用，用于降低FCS成人患者的TG。

Pemafibrate是过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的转录活性调节剂。我国的一项双盲、随机、安慰剂对照试验研究显示，与安慰剂相比，0.4 mg/d的pemafibrate使患者TG、HDL-C、残余胆固醇和Apo(A1)水平的显著改善。但此前该药物Ⅲ期CVOT终点研究PROMINENT研究数据显示，虽然治疗后TG、VLDL-C、残余胆固醇及ApoC3水平均明显降低，但LDL-C、ApoB水平升高，非HDL-C水平几乎没有降低，心血管终点事件发生率并无下降，研究被提前终止。因此，降TG药物的心血管研究尚需百尺竿头更进一步。

· 其他

胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂主要作用是降低胆固醇酯从HDL向TRL（如极低密度脂蛋白）的转移率，使显著降低LDL-C的同时，显著提高HDL-C的水平。但多年来CETP抑制剂的研究均未获得成功。AHA 2024公布的BROOKLYN试验结果提示，obicetrapib作为接受最大耐受降脂治疗后的辅助疗法，与安慰剂相比，obicetrapib用于杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成年患者，1年时可显著降低LDL-C水平达41.5%，具有稳定和持续的作用。对于无法通过现有降脂药物使LDL-C达标的HeFH患者，obicetrapib显示出新希望。

人源性ApoA1（CSL112）的AEGIS-Ⅱ研究获得了阴性结果。研究人员对急性心肌梗死患者连续4周、每周输注1次CSL112。1年随访时，CSL112组与安慰剂组相比，首次发生MACE事件的时间无显著性差异（P=0.24）。该研究提示，提升HDL-C水平可带来心血管获益的假设仍缺乏循证证据。