患者男性，65岁，出现排便里急后重感半年，后体检发现癌胚抗原（CEA）升高（2018年11月升至32.8 ng/ml），行PET-CT提示乙状结肠高代谢，就诊北京大学肿瘤医院。于2018年12月行肠镜检查。患者无癌症或遗传性肠道疾病家族史，否认腹痛、腹胀，无恶心、呕吐、便血，每日排便1~2次。体格检查无明显异常。

肠镜发现距肛门50 cm可见山田Ⅲ型息肉，表面光滑，充血水肿，无分叶，约0.7×0.6 cm (图1A), 距肛门30 cm可见肿物，表面凹凸不平、糜烂、坏死、质脆、触之易出血，大小约2×3 cm (图1B), 病理提示：高级别上皮内瘤变，至少为黏膜内局灶癌变；距肛门13 cm可见巨大溃疡，约占1/2肠壁，表面有污苔、糜烂、坏死，溃疡周围呈环堤样不规则隆起（图1C），病理：中分化腺癌（图1D）。

患者完善胸腹盆CT无远处转移征象，于2018年12月13日在北京大学肿瘤医院行全麻下腹腔镜辅助直肠癌低位前切除术。术后病理提示直肠病变为溃疡型中分化腺癌，大小2×2×1 cm，侵犯至直肠旁脂肪（pT3N2bM0）,乙状结肠病变（距离直肠肿物约15.5 cm处）为溃疡型中分化腺癌，背景为管状腺瘤，大小1.5×1×0.8cm，（pT2N2bM0）,区域淋巴结转移情况为：直肠上血管根部0/1，肠周8/15，癌累及淋巴结被膜外。两肿物间肠壁另见一管状腺瘤，I-II级，直径0.5 cm。

对直肠肿物行免疫组化示：HER2（0），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+）。行一代测序（ARMS-PCR）基因测序提示：KRAS、NRAS、BRAF全野生型。

术后行8周期XELOX方案辅助化疗，显示出良好的耐受性和依从性，末次治疗时间为2019年6月。2019年9月复查无明显复发征象，CEA 1.42 ng/ml，CA199 10.31 U/ml。

2020年3月复查肿瘤标志物示：CEA 17.71 ng/ml，CA199 6173 U/ml。肝脏MRI提示多发转移（图2 A~C），肝实质内见多发稍长T1稍长T2信号结节灶，数目大于10，左右叶均有分布，较大者位于S2，约23x20 mm（SE4 IM10），增强扫描呈环形低强化，DWI信号增高。吻合口未见增厚及异常强化。直肠上动脉走行区见肿大淋巴结，约22x18 mm（图2D）。胸部CT无转移征象。

考虑患者病灶主要集中在肝脏，且肝脏转移为潜在可切除病灶，盆腔淋巴结可行局部放疗达到NED（No evidence of disease）状态。

故于2020年4月开始行第1周期FOLFOXIRI+西妥昔单抗转化治疗，同时完善NGS基因检测，血液：BRAF V600E（14.47%），TP53拷贝数缺失，TMB 3.99 Muts/Mb，MSS；直肠病灶：NRAS p.Q61H错义突变（44.34%），APC移码突变（23.41%），TP53 5号外显子错义突变（26.97%），CCNE1基因拷贝数扩增，TMB 6.98 Muts/Mb，MSS。PD-L1 TPS 0。

根据基因检测结果，第2周期更换治疗方案为FOLFOXIRI+贝伐珠单抗转化治疗，并立即送检乙状结肠病灶二代测序（NGS）检测。末次化疗时间2020年5月12日。3周期后评效疾病进展（PD，肝S2新发病灶1枚，余病灶部分增大，部分缩小，盆腔淋巴结较前略缩小）， 化疗期间监测CA199有小幅下降（最低降至10883 U/ml），后再次升至14687 U/ml。

乙状结肠病灶NGS结果回报：BRAF V600E突变（9.3%），TMB 4.99 Muts/Mb，MSS。尝试行肝转移灶活检行NGS检测但因穿刺组织肿瘤成分过少，检测失败。

患者未从全身治疗中获益，考虑此时病灶仍主要在肝脏，建议行肝动脉灌注化疗结合全身靶向治疗。

于2020年6月3日和2020年7月13日行肝动脉灌注FOLFOX治疗，联合口服呋喹替尼5 mg qd全身治疗，查CA199第一周期后降至9469 U/ml后，第二周期治疗后再次升至18609 U/ml，2020年8月复查肝脏病灶较前进展。

因患者乙状结肠病灶为BRAF V600E 突变，且血液中检测到高频该突变，考虑肝脏转移灶为BRAF突变病灶。三线治疗选择曲美替尼、达拉非尼、西妥西单抗三联治疗， 具体方案为：曲美替尼2 mg qd、达拉非尼150 mg bid、西妥昔单抗800 mg q14d。2020年8月28日开始至今已行7周期治疗，3、6周期后评效疾病稳定（SD缩小），查CA199由2020年9月最高的21393 U/ml迅速降至2020年11月的2222 U/ml，体重逐渐回升，出现的不良反应包括间断发热、全身散在皮疹、轻度口腔溃疡及尿蛋白增高等。   

目前最常用的SCRC定义为满足以下三个条件：

1）每个病灶均被证明为恶性病灶；

2）病灶必须是彼此分开，间距大于4 cm，且排除其中有病灶是由另一枚转移造成的；

3）病灶需同时诊断，或诊断时间距离不超过6个月。

文献报道SCRC占所有结直肠癌患者的1.1%-8.1%，一项纳入超过11万例患者的荟萃分析分析报道SCRC占全部CRC约4%，男女比例为1.8：1.0，比例高于孤立性CRC，平均年龄为63岁，这和孤立CRC患者基本类似。SCRC最常见的发病部位是乙状结肠和直肠，发生在相同部位或较为靠近的部位的比例较高。病理提示存在黏液成分的比例更高。

已知有更高患SCRC风险的人群包括：炎症性肠病、遗传性非息肉病性大肠癌（HNPCC）/林奇综合征（LS）、家族型腺瘤性息肉病（FAP）和锯齿状/增生状息肉等。

文献报道在108例同时患有炎症性肠病和CRC的患者中（其中95例患有溃疡性结肠炎，13例患有克罗恩病），高达20%的患者患有SCRC。

在比较持续吸烟者和从不吸烟者的多因素分析提示，患有SCRC的风险比（HR）高达5.27 （95% CI, 2.08-13.40），而患有孤立性CRC的HR仅为0.97（95％CI，0.83-1.14）。

戒烟≥10年可能会降低发生SCRC的风险（HR=0.42；95％CI，0.19~0.95）。此外，高血压（P<0.001）和肝硬化（P=0.024）被提出为SCRC的独立危险因素，与孤立CRC相比，SCRC患者患有贫血、低蛋白血症异常CEA的比例均显著升高。

近期的研究普遍支持SCRC为独立的预后不良因素，不论是总生存期或无病生存期均有显著的统计学差异。分期来看，多因素分析显示sCRC是不论在I期（HR=1.86; P<0.001），Ⅱ期（HR=1.65; P<0.001）和Ⅲ期（HR=1.40; P<0.001）的肠癌患者中均为独立预后不良因素。

多篇全外显子测序水平的探索均指出SCRC不同病灶间共存的突变数量非常少，支持病灶来自不同克隆起源。2016年一项针对10例SCRC患者20个病灶及配对癌旁组织的全外显子组测序提示，同一患者的两个病灶间几乎全部非同义突变和染色体改变（CNV）均不相同。进一步通过克隆数目的计算后得出结论为，两枚病灶即使有相同位点的非同义突变存在，其发生时间也大大不同，也就是说即使出现同样位点的突变，也分别为单独事件。

针对同时性结直肠癌不同原发病灶的分子特点，既往报道提示同一病例不同病灶间MSI-H、KRAS突变、BRAF突变的一致性分别为9%~30%、11%~40% 和 0~33%。文献总结如表2所示。由于涉及到抗EGFR靶向药物的治疗选择以及免疫检查点抑制剂的选择，两个原发病灶不同的KRAS/BRAF基因突变、MSI-H的状态对于治疗决策有巨大影响，这也提示我们在临床治疗中一旦确定为SCRC患者应立即对每个病灶行分子生物学检查以指导治疗。

表2：相关文献总结

本病例及相关文献回溯均提示SCRC不同原发病灶间分子特征相关性很低，在实际临床应用中对我们的提示：

编辑 中国医学论坛报 王淳