6月8~10日，由中国老年医学学会消化病分会主办，北京大学人民医院协办的2018年第九届免疫介导消化系统疾病论坛暨2018北京第十届肠黏膜屏障与相关疾病论坛在京召开。此次会议针对肠黏膜屏障相关疾病和免疫介导消化系统疾病2项热点议题，旨在更好地提高老年消化系统疾病的防治水平，增进国内消化同道们的交流。

谈谈美沙拉嗪的副作用

北京大学人民医院消化内科 何晋德

首先用一个病例引入主题。一位24岁的女性患者，因“间断腹痛、黏液血便2年，加重伴发热、呕吐1月”入院。2年前外院经肠镜等检查诊为溃疡性结肠炎（UC，广泛型，活动期），随后间断服用美沙拉嗪。7个月前因黏液血便加重住外院，再次肠镜并粪菌移植(FMT)，并服用美沙拉嗪。住院期间曾有发热，肺部有阴影改变。1个月前黏液血便再次加重，再次肠镜并再次FMT，继续服用美沙拉嗪，FMT后2天出现发热、腹胀、恶心呕吐。外院检查细菌、霉菌、病毒等阴性，并先后给予多种抗生素治疗，甲基强的松龙40mgX6天静脉治疗。因效果不佳，考虑加用抗霉菌药物，此时患者要求出院。出院后患者症状缓解，体温恢复正常，仍有黏液血便（少许鲜血）及恶心呕吐。收入我院。

入院第4天晚上开始莎尔福灌肠液4g QN灌肠。入院第7天再次出现发热，仍有黏液血便。入院第11天加用莎尔福2g BID口服，后发热加重并出现干咳，大便性状同前。完善胸部CT如图，气管镜检查示气管支气管粘膜大致正常。肺泡灌洗液细胞总数：0.2E+ 06/ml，巨噬细胞77.0%，淋巴细胞22.0%↑，分叶核细胞1.00%，嗜酸性粒细胞0.0%，嗜碱性粒细胞0.0%；肺泡灌洗液CD3：93.0%，CD8：45.8%；多种病原学检查阴性。发热后血白细胞、ESR和CRP明显升高，尿常规白细胞明显升高（238/μl）（淋巴细胞95%）。除入院11天后便培养有白色念珠菌外，余血、尿、便、结肠组织相关病原学检测阴性。

除ANA1:40-1:80外，余自身免疫学指标阴性。患者主要表现为黏液血便、发热、干咳，有结肠、肺、肾脏多脏器受累，引起大家的思考，是同一病因引起三个脏器损害吗？肺和/或肾脏受累是IBD的肠外表现吗？还是其它病因所致？这位患者使用美沙拉嗪后出现体温升高，先后3种抗生素治疗效果不佳，而停用美沙拉嗪后体温降至正常。接着就来到了这场讲座的主题：美沙拉嗪的副作用。首先，美沙拉嗪在IBD的治疗中非常重要，直至目前，美沙拉嗪是IBD治疗中最安全的药物。但是任何药物都有可能出现副作用。

用mesalazine(title) AND adverse(all)在PUBMED进行检索，共检索到约90篇文献，第一篇副作用文献出现在1989年。美沙拉嗪的副作用常发生于肾脏、肺、心脏、血液、皮肤、肝脏等器官。

美沙拉嗪可以导致肺损害，主要表现为：单侧或双侧的胸痛；外周血白细胞多明显增高，中性粒细胞或嗜酸细胞增高为主；ESR和CRP大多明显增高；病原学检查阴性，但有可能出现误导性结果；免疫学指标中可有ANA、ANCA阳性；X线检查示肺毛玻璃影或结节影，胸水少见；可合并其它脏器受累；肺泡灌洗液的细胞分类可能与外周血不一致；肺活检可有嗜酸细胞性肺炎和/或机化性肺炎。因首先想到美沙拉嗪的副作用者较少，有的病例会继续加量美沙拉嗪，入院至停用美沙拉嗪时间最长可达1月有余。处理过程中大多使用抗生素，甚至抗病毒、抗霉菌、抗结核、抗肺囊虫治疗。停用美沙拉嗪前，加用糖皮质激素不一定有效，而停用美沙拉嗪后病情立即缓解，预后较好。美沙拉嗪致病机理目前不明，可能是美沙拉嗪的直接毒性作用，可能有剂量依赖性，或者是免疫介导损伤，可能是非剂量依赖的。

美沙拉嗪还可以致心脏损害，基本临床特点及诊治过程类似美沙拉嗪引起的肺损害。可能表现为乏力、发热、呼吸困难、胸痛甚至晕厥等。还可能表现为心包炎、心包积液、心肌炎、心功能不全、甚至心源性休克。心电图可能有异常，如窦性心动过速、T波倒置、ST段异常，可有心肌酶和/或BNP升高。有的同时合并美沙拉嗪引起的肺部病变。停用美沙拉嗪后病情迅速缓解。

美沙拉嗪导致的肾脏损害，主要是间质性肾炎。大多数病人症状不明显，可有尿量减少或夜尿增多，少数病人可能出现发热、肌肉痛、厌食、体重下降。有报道154例IBD患者服用美沙拉嗪1年后1.3%患者发生可逆性肾损害，更多的报道肾损害发生率约0.2%-0.3%。发病机制不明，可能是特异质细胞介导的迟发超敏反应所致，类似NSAID药物。一般处理是停用美沙拉嗪、肾活检和激素治疗。因此使用美沙拉嗪需要监测血肌酐，时间为美沙拉嗪治疗前、治疗开始后，前3个月每月1次，随后9个月每3个月1次，再随后每6个月1次，5年后每年1次。尿常规及肾小管功能的监测也有其必要性的。美沙拉嗪还可以引起其他器官系统如肝脏、胰腺、血液系统、皮肤、肌肉关节、神经系统受累。

在IBD的治疗中，美沙拉嗪是一安全的药物。但是同任何药物一样，美沙拉嗪也可能出现药物副反应。每当患者的临床表现与IBD应有的表现不符时，应想到药物副作用的可能。美沙拉嗪可能引起多种脏器损害，停用美沙拉嗪1-3天可能会有戏剧性的收获。另外，应高度注意美沙拉嗪的肾损害，尽管其发生率低，但其最为隐匿，预后也最差。

（北京大学人民医院 杨妮 整理 何晋德 审阅）