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Metabolism: 周丽丽团队揭示CB2影响肾脏脂质代谢进而促进肾纤维化

2024-10-22作者：壹声资讯

非原创

慢性肾脏病（CKD）现已成为全球重要公共卫生问题之一，不仅影响全球人类健康，还给社会带来沉重的经济负担。CKD患者可能在数年或数十年内逐渐发展到终末期肾病，并最终需要透析或肾移植来维持生命。肾脏纤维化是CKD进程中最常见的病理表现，但目前尚无有效的治疗方法。因此，深入理解肾脏纤维化机制对开发新的干预措施至关重要。内源性大麻素系统（ECS）参与调节人体多种生理过程，CB2是ECS中的关键受体。研究显示，在老年小鼠肾脏中CB2可以调控脂质代谢，但在CKD中，CB2是否在肾小管细胞脂质代谢中发挥作用尚不清楚。基于此，2024年，来自南方医科大学南方医院的周丽丽团队在“Metabolism”发表题为“Cannabinoid receptor 2 plays a key role in renal fibrosis through inhibiting lipid metabolism in renal tubular cells”的文章，研究揭示CB2与肾脏脂质积累及纤维化进展密切相关，并为ECS在CKD中的致病作用提供了新的见解。

为探究CB2在肾脏纤维化中的作用，作者首先在CKD患者和健康受试者肾脏切片中检测CB1及CB2表达变化。数据显示，与正常肾脏对比，CKD患者肾脏中CB1表达略有上调，但CB2整体上调更为明显，并且在单侧输尿管梗阻小鼠模型中也显示出同样变化。接下来作者对临床样本进行转录组学测序，结果显示CKD组CB2编码基因表达显著上调，而CB1编码基因无明显变化趋势。此外，编码β-catenin（Ctnnb1）、编码脂肪分化相关蛋白（Plin2）、Col3a1和Fn1在CKD患者中表达也显著增加。进一步分析，作者发现纤维化相关基因与Plin2之间存在强烈的正相关性，而CB2与Plin2不相关，但与纤维化呈正相关。这提示脂质积累与肾纤维化进展之间可能存在相关性（图1）。

图1 CB2/β-catenin信号与脂质积累以及肾纤维化进展相关

为了研究CB2在脂质代谢中的作用，作者构建了CB2敲除（CB2^−/−）小鼠，并建立叶酸诱导模型（FAN）。与对照小鼠相比，FAN小鼠的脂肪酸氧化（FAO）相关基因PGC-1α、TOMM20、PPARα、CPT1A和ACOX1的表达水平降低，而CB2基因敲除后FAN小鼠FAO相关蛋白表达并未出现下调，这些结果提示CB2缺失可缓解肾小管中的FAO功能障碍。此外，通过对FAN小鼠肾组织的透射电子显微镜分析，作者发现FAN小鼠肾小管脂滴沉积明显，而CB2基因敲除FAN小鼠肾脏中并未观察到此现象，这进一步证实CB2缺失后可有效缓解肾小管细胞脂毒性（图2）。

图2 CB2缺失缓解肾小管脂毒性

最后，作者进一步探究CB2缺失对肾功能和纤维化的影响。研究结果表明，小鼠FAN模型中的血清肌酐和血尿素氮升高，但在敲除CB2后，小鼠肾功能相对维持正常。同时，PAS染色、胶原沉积及纤维化蛋白检测显示，FAN诱导后小鼠肾脏中存在明显的肾小管损伤和炎症细胞浸润并伴有肾脏纤维化；而CB2^−/−小鼠在FAN诱导后，肾小管损伤、肾脏纤维化较轻，这表明敲除CB2可有效缓解FAN诱导的肾脏纤维化（图3）。

图3 CB2缺失可缓解肾损伤及纤维化

文章结论与展望

综上，该研究揭示了CB2对肾小管细胞FAO的抑制作用，为能量代谢异常影响肾功能的潜在机制提供了新的见解，更重要的是为肾脏纤维化的靶向治疗提供了新的思路。此外，该研究也进一步提示大麻对于肾脏健康的不利影响，具体而言，CB2激活后会导致肾小管细胞严重脂毒性从而促进肾纤维化。总之，本研究阐明 CB2在肾小管细胞损伤和肾纤维化中的有害作用，并且为ECS在控制肾脏能量代谢中的作用提供了新的视角。

来源：KidneyCode

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