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成果名称：NATION-1907研究：全球首个局部晚期食管鳞癌新辅助免疫单药Ib期临床研究
发表期刊：《自然·医学》[Nature Medicine，IF（2022）：82.9]
通讯作者：谭黎杰，尹俊
主要作者单位：复旦大学附属中山医院
研究采用PD-L1抗体免疫新辅助治疗联合手术有望提高局部晚期食管癌患者的治疗效果，并揭示了免疫治疗敏感人群的生物学特征。为我国食管癌治疗开辟了新的途径，为广大食管癌晚期患者提供了新的治疗方案，能够有效改善患者生活质量，点燃了新希望。
NATION-1907研究是一项单臂、前瞻性、Ib期临床试验，首次探索了抗PD-L1单克隆抗体阿得贝利单抗新辅助治疗在可切除ESCC中的安全性和初步治疗效果；评估单独免疫治疗对肿瘤消退的确切影响；并深入探索敏感/耐药机制、疗效预测的生物标志物、抗PD-L1治疗期间肿瘤微环境（TME）的变化，为选择最适合免疫治疗人群的个性化治疗提供可靠证据。研究主要终点为安全性和可行性；次要终点包括病理完全缓解(pCR)、总生存期(OS)、无复发生存期(RFS)、R0 切除率；探索性终点包括肿瘤缓解与PD-L1状态、TME、基因表达相关性。
从2019年12月26日至2020年8月29日，共招募了30例患者。其中25例符合纳入研究的条件，所有患者均接受两个周期的阿得贝利单抗（20mg/kg，静脉注射，每三周一次）新辅助治疗，两个周期治疗后完成肿瘤切除手术。随后接受包括化疗，放化疗或抗PD-1免疫治疗在内的辅助治疗。
在2022年8月15日数据截止时，中位随访时间为27个月（范围24-31个月），2年OS率为92%（95%CI：82-100），2年无复发生存期(RFS)率为100%。将本研究的OS、RFS与新辅助化疗/放化疗（nCT/nCRT）历史对照研究（CMISG1701研究）进行事后比较分析，2年的RFS率与OS率对比nCRT组有统计学显著改善。主要病理缓解(MPR，肿瘤退缩率达90%以上)率为24%（6/25例），病理完全缓解(pCR)率为8%，对比治疗前肿瘤降期率为52%（13/25例）。25例患者完成手术切除，其中23例患者手术实现R0切除。
未出现新的安全性信号，未发生严重不良事件（3级或更高）。25名患者中有14例（56%）发生了任何级别的治疗相关不良事件且多数为轻微（1级）。常见不良事件为厌食（8例，32%）、疲劳（4例，16%）、血小板减少（3例，12%）、恶心（3例，12%）、呕吐（2例，8%）和贫血（1例，4%），未发生与治疗相关的手术延迟或死亡。
抗PD-L1治疗后，观察到TMB和MSI评分值下降更显著的患者显示治疗效果更佳；RNA-seq检测发现，“干扰素/上皮-间质转化（IFN/EMT）评分”特征能够预测对免疫疗法的应答；研究定义了三个不同的TME亚组：“免疫富集”（IE），“肿瘤增殖”和“成纤维细胞富集”。其中，反应良好人群在基线时呈现免疫富集的肿瘤微环境表型，反应差的人群多呈现成纤维细胞富集型；肿瘤内T细胞克隆动态变化可用于识别治疗反应良好的人群。
食管癌是我国排名前十的高发型癌症，其中90%以上都是食管鳞状细胞癌，5年相对生存率仅为20%~30%。除了烟酒的影响，长期烫饮、烫食均会增加患病风险。由于其症状隐匿，大多数患者确诊时已处于中晚期，直接手术效果不佳，以外科手术为主的联合放疗、化疗、免疫等综合治疗手段已成为局部晚期食管癌的标准方法。
所谓“新辅助治疗”，就是把原本手术后才进行的“辅助治疗”提前到手术之前，一方面使局部晚期的肿瘤降期以获得更多根治性切除的可能，另一方面，通过有效的新辅助治疗手段，杀灭体内可能存在的微转移病灶，以期获得长期生存。目前指南推荐的新辅助放化疗或化疗，虽然能够部分实现上述目标，但是毒副作用大，获益人群有限。因此，寻找一种高效低毒的新辅助模式，并且能够在不同生物学特点肿瘤中精准实施，一直是食管外科临床迫在眉睫需解决的难题。
2019年开始，谭黎杰、尹俊教授团队联合华大生命科学研究院共同开展了恒瑞医药自主研发的PD-L1单抗——阿得贝利单抗用于新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌的Ib期NATION-1907研究。在入组的30名患者中，25人完成了新辅助治疗和食管癌根治术，与放化疗或化疗的患者进行历史对照比较，具有较明显的生存获益，安全性整体可控，未出现症状显著或症状持续加重的不良反应，也没有导致手术延迟或增加并发症的情况。放化疗过程中常出现的“脱发、呕吐、食欲不振”以及血液等其它系统副作用也得到有效缓解。
数据显示，经过免疫药物新辅助治疗的患者，术后两年的生存率达到了90%以上，远超研究设计的预期。研究证实了新辅助免疫治疗在局部晚期可切除食管鳞癌中的广泛应用前景，并通过多组学的转化医学研究首次揭示了免疫治疗敏感人群的生物学特征，为精准免疫治疗提供了重要依据。
复旦大学附属中山医院胸外科主任、食管外科主任、食管癌中心主任、主任医师、博士研究生导师
美国外科医师协会会员（FACS）
美国胸外科学会会员（AATS Member）
中华医学会胸心血管外科分会食管疾病学组委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会常委
中国医师协会外科医师分会食管外科专家委员会委员
中国医师协会内镜医师分会理事
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会胸外科分会常委
中国医疗保健国际交流与促进会胸外科分会常委
中国食管疾病学会(CSDE)常委
CSCO食管癌专家委员会委员
CSCO胸腺肿瘤专家委员会常委
复旦大学附属中山医院胸外科食管亚专科主任
复旦大学研究员、博士研究生导师
德国洪堡大学 Charité医科大学医学博士 (最高成绩 “Summa Cum Laude”)，加拿大多伦多大学博士后，曾在德国柏林洪堡大学附属 Charité医院、柏林心脏中心以及加拿大多伦多大学附属 St. Michael’s医院接受多年胸心外科及危重症医学培训。2018 年作为院级关键岗位人才被复旦大学附属中山医院引进。
国际食管疾病学会 (ISDE) 委员
世界肺癌协会 (IASLC) 委员
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 委员
国际食管疾病学会中国分会 (CSDE) 青年委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
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