乍一看，TIL疗法和魏则西用过被国家叫停的CIK疗法很像，这两者有何区别？

它们都属于细胞免疫疗法，基本都是从患者身上提取免疫细胞，体外扩增，然后输回去。

但TIL和老一代细胞免疫疗法，比如CIK，有两个非常重要的区别：

1. 免疫细胞来源不同，TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而CIK来自血液。

肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，这个比例不到0.5%。不能识别癌细胞的免疫细胞，对患者来说没用。

相比从血液里面分离细胞，提取新鲜肿瘤组织，从中分离TIL在技术上难很多，也是为啥很多人明知TIL更好，却还持之以恒推销CIK的原因。

2. 新一代TIL疗法增加了定向筛选过程，确保只扩增识别肿瘤细胞的免疫细胞。

TIL不仅分离出的免疫细胞更对口，而且扩增的时候会再筛选，确保只留下针对癌症的免疫细胞。

以上两点区别，造成TIL疗法中输回的是大量专门针对癌细胞的免疫细胞，而CIK输回的细胞虽然也不少，但多数是打酱油的。

1. CAR-T：CAR-T细胞疗法是指将经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。

CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。

CAR-T对白血病和B细胞淋巴瘤的效果好，对实体瘤的效果不尽如人意，主要是缺少理想的靶标。理想的目标抗原是仅在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原。不幸的是肿瘤表达的大多数抗原不具备肿瘤特异，因此大多数的CAR都以肿瘤相关性抗原作为靶点，但这往往会导致“脱靶”的可能性。

2. TCR疗法：T细胞受体（TCR）是指，将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的基因，使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR，回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。TCR的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TCR从而有效识别肿瘤细胞，引导T细胞杀死肿瘤细胞。

TCR能靶向源自突变的肿瘤新生抗原，肿瘤新生抗原对肿瘤本身具有非常特异性的优势，减轻了脱靶识别的危险。但是TCR工程改造存在一定的问题。首先，T细胞内源性的TCR仍然存在，抑制了表面表达和产生错配假体TCR，导致转基因TCR功能的下降，有可能导致自身反应或/和移植物抗宿主病（GVHD）。

其次，病毒转导会导致转基因随机整合，非病毒转导例如“睡美人” 转座系统也会存在至少半随机基因整合，带来安全性问题。

3. TIL疗法与CAR-T和TCR细胞疗法的区别在于，T细胞不需要经过基因工程的改造。TIL疗法由靶向癌细胞中多种抗原的T细胞组成，因此可以通过多个靶点激发对癌细胞的细胞毒性反应。而CAR-T和TCR细胞疗法通常只能靶向一个抗原，这让癌细胞可能更容易对它们产生抗性。目前，TCR和CAR-T疗法在治疗实体瘤方面进展有限，而TIL疗法已经在多种癌症类型中产生了可喜的疗效。

1. 针对性地杀死癌细胞

利用肿瘤杀伤性TIL淋巴细胞进行癌症免疫治疗具有特异性，针对性杀死癌细胞，肿瘤病灶明显缩小。定向筛选过程，确保只扩增识别肿瘤细胞的免疫细胞。

2. 抗复发性强

抗复发性强，对于手术后残存肿瘤细胞的清除，对于手术后抗复发性与转移治疗，配合放化疗更有显著疗效。

3. 适应多种实体肿瘤

 适应证广，对原发肿瘤、转移灶均有明显疗效。体外实验后回输，安全性高，回输次数少，副作用小。

胃癌 肺癌 肝癌 乳腺癌 肾癌 食道癌 子宫颈癌 胆管癌 卵巢癌 脑瘤 黑色素瘤

4. 强强联合，杀癌效果倍增!

这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂帕博利珠单抗，即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。现在，大量的研究已经证实肿瘤细胞会通过产生一些逃蛋白来伪装自己，如PD-L1和CTLA-4刹车分子，抑制免疫细胞的反应。因此，很多科学家对于TIL疗法和PD-1抗体的“双剑合璧”充满期待：PD-1/PD-L1抗体可以解除免疫抑制，让回输的TIL细胞更加“愉快”的杀死癌细胞。

作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TIL疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性：

1. 能提取淋巴细胞的新鲜肿瘤样本难获得（一般只能通过手术获取，需要医院/手术医生的全力配合）

2. 具有抗肿瘤活性、增殖能力强的TIL细胞难获得（除了后期的体外筛选和扩增，也取决于肿瘤周围是否有比较多的T细胞浸润）

3. TIL会被肿瘤微环境抑制

4. 无法保证回输的T细胞在体内能存足够的时间

5. 涉及多种系统用药、回输后副反应的管理

6. TIL细胞的体外扩增缺乏标准流程，现有操作程序成本高、耗时长

目前，这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤（非小细胞肺癌，结直肠癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的临床试验。

 目前，美国的TILs治疗技术只能通过新鲜肿瘤组织提取TILs细胞，因此，肿瘤患者在手术后第一时间将肿瘤组织中杀癌能力最强的这部分TILs细胞储存起来，在手术后或癌症复发时扩增回输到体内，这将是战胜癌症最宝贵的机会之一。

国内的TILs技术在此基础上进行了调整，可通过血液或抽取胸腹水提取。目前美国和国内的TILs疗法均未正式上市，只能通过临床试验接受治疗，大家需要慎重选择。我们期待这款新型免疫疗法能够早日获批上市，给肿瘤患者带来新的治疗选择。

我们有信心战胜肿瘤，滚蛋吧——肿瘤君！

来源：邱立新医生