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肺癌在我国的发病率和死亡率均位居癌症之首，携带HER2基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后往往呈现出较为严峻的态势。目前，尚未有针对此类基因突变的靶向治疗药物获得批准，当前所采取的治疗手段与药物选择尚不能满足临床需求，迫切需要探索并开发更多有效的治疗方案，以改善患者的治疗效果并提升其生存质量。本期我们将分享一例HER2突变的T2bN1M1 IV期肺腺癌伴骨转移患者的治疗案例。在历经反复进展、多次调整治疗方案之后，以维迪西妥单抗为基础的后线综合治疗方案显著控制患者病情进展，并在短时间内迅速缓解疾病症状，极大地改善了患者的生活质量，并获得了7个月PFS。让我们在江苏省人民医院张梅玲副教授的分享及江苏省人民医院卢凯华教授的专业点评之中，深入剖析其治疗经过，以期对HER2突变NSCLC的治疗策略提供更为深入的启示与思考。
病例分享
张梅玲 副教授
江苏省人民医院肿瘤科副主任医师、副教授
南京医科大学硕士生导师
专业方向：肺癌精准诊断和个体化治疗
中国抗癌协会第二届青年理事会理事
江苏省医师学会精准医疗专委会精准分子治疗学组秘书
江苏省免疫学会肿瘤诊疗多学科协作学组委员
第一作者发表SCI论文10余篇，最高影响因子12.98分
主持国家自然基金项目1项
江苏省自然基金项目1项
CSCO课题2项
基本情况
女性，42岁，2018年3月初无明显诱因下出现咯血3次，每次2 ml左右，伴血凝块，偶咳嗽，伴少许白黏痰。
既往史
18年前胃癌根治术。
辅助检查
2018-03-16胸部CT：右肺下叶脊柱旁占位，考虑肺癌可能，伴少许阻塞性肺炎。
胸部影像学检查
2018-03-19 PET/CT：右肺下叶后段近脊柱旁大小约4.6×2.9 cm的软组织肿块影，FDG代谢不均匀增高，边缘有分叶，右肺门见稍大淋巴结，FDG代谢轻度增高，考虑肺癌伴右肺门淋巴结转移可能；右侧髂骨局限低密度骨质破坏区，FDG代谢增高，考虑骨转移可能。
2018-3-22 肺穿刺活检 病理检查为肺浸润性腺癌。免疫组化示：瘤细胞CK7（++），Napsin A（+），TTF-1（++），Ki-67（热点约50%+），CDX-2（-），Villin（-），CDH17（-），CK20（-）。
临床诊断
右肺下叶恶性肿瘤（腺癌，cT2bN1M1 IV期），伴骨转移，ECOG 1分。
治疗经过
2018-3-30 行一线化疗
用药方案：培美曲塞二钠+卡铂，4周期（2018-3-30、2018-4-23、2018-5-16、2018-6-12）。
随访复查，疗效SD，PFS=4个月
2018-5-12胸部CT：肺部肿瘤较治疗前缩小（大小约2.5×3.8 cm）。
2018-7-13胸部CT：肺部肿瘤与2018-5-12相仿（大小约2.4×3.8 cm）。
一线治疗胸部影像学演变
CEA：表达升高。
一线治疗期间CEA水平变化
安全性评价
II骨髓抑制，轻度肝损。
2018-7-7 更换二线治疗
用药方案：培美曲塞二钠单药化疗2周期（2018-07-07、07-31），加用安罗替尼（12 mg/片）口服。
随访复查，疗效PR，PFS=12个月
2018-08-21胸部CT：肺部肿瘤较2018-07-03缩小。
二线治疗期间胸部影像学改变
2018-08-21 维持二线治疗方案
用药方案：继续口服安罗替尼12 mg d1-14，21天为一周期
随访复查，疗效SD，肿瘤稍增大
二线治疗期间胸部影像学演变
二线治疗期间CEA水平变化
2019年4月 患者出现右侧臀部疼痛
NRS 3-4分，口服曲马多止痛。
右侧髋关节MR3T平扫示：髋臼、髂骨、耻骨上支异常信号，结合病史，考虑骨转移。
右侧髋关节MR3T平扫
2019-06-20 PET-CT：原右肺下叶脊柱旁胸膜下肿块范围较前增大，两肺内新出现多发小结节，纵隔、右肺门、右侧髂窝内多发淋巴结，较前增多增大；右侧髂骨、耻骨、坐骨、L5椎体棘突、左侧耻骨联合部位见多发放射性摄取增高影，较前明显增多增大。
二线治疗期间胸部影像学改变
二线治疗期间胸部影像学改变
2019-06-24 骨肿瘤活检病理示转移性肺腺癌
免疫组化：肿瘤细胞：CK7（++），Napsin A（++），TTF-1（++），CK20（-），CDX-2（-），Villin（-）。
基因检测结果：ERBB2（HER2）插入突变。
2019-07-02行三线治疗
用药方案：吡咯替尼240 mg口服，每日一次。
随访复查，疗效PR，PFS=3个月
右侧臀部疼痛明显缓解。
2019-08-02 胸部CT：原发灶较前片（2019-06-07）缩小，两肺转移结节明显减少；纵隔多发小淋巴结，较前变小。
安全性评价
出现腹泻，每日5-6次。
三线治疗期间胸部影像学改变
2019-10-11 右肺肿瘤进展，影像学评估疗效为PD
胸部CT：右下肺病灶伴远端阻塞性不张，较前（2019-08-02）进展。
三线治疗期间胸部影像学改变
三线治疗期间骨盆MR
骨盆MR：骨盆偏右侧多发异常信号，部分侵犯周围肌肉软组织，较前片（2019-06-08）进展范围扩大，考虑多发转移瘤。
CEA：123 ng/ml。
2019-10-22 行后线治疗
用药方案：纳武利尤单抗+白蛋白紫杉醇+洛铂治疗6周期（2019-10-22、2019-11-20、2019-12-15、2020-01-20、2020-02-23、2020-04-01）。
随访复查，疗效PR，PFS=7个月
胸腹部CT：
2019-12-13 病灶较前（2019-10-11）略减小，阻塞性不张较前大致相仿。
2020-02-21 病灶较前（2019-12-13）减小，阻塞性不张较前好转。
后线治疗期间胸腹部CT改变
CEA水平：在后线治疗期间逐步下降至15.16 ng/mL。
后线治疗期间CEA变化
安全性评价
III级骨髓抑制，2级感觉神经毒性。
2020-05-07胸腹部CT示右肺病灶进展
病灶较前（2020-3-26）稍增大，阻塞性不张较前略增多。两肺多发转移结节，部分较前稍增大。
2020-05-10更换治疗方案
用药方案：纳武利尤单抗+安罗替尼+吡咯替尼治疗
随诊复查，疗效PR，PFS=13个月
胸腹部CT：
2020-07-25：病灶较前（2020-05-07）缩小，两肺多发小结节，较前相仿。
2020-09-19：病灶较前（2020-07-25）缩小，两肺多发小结节，较前相仿。
胸腹部影像学改变
2021-06 患者右侧臀部疼痛加重，影像学评估疗效为PD
NRS评分5-6分，口服曲马多和塞来昔布止痛，轮椅推入病房。
2021-07-17胸腹部CT：病灶较前（2021-05-15）增大。两肺多发小结节，部分伴小空洞，部分较前增大，考虑转移。
胸部影像学改变
2021-08-20骨盆MRI：L3、L4、L5椎体及其附件、骶骨、双侧髂骨、双侧耻骨及右侧坐骨、股骨多发异常信号，考虑转移；右侧盆壁、骶前及双侧髂骨周围软组织内多发异常信号，右侧盆壁病灶内伴钙化，考虑转移；右侧髋部及股骨周围软组织肿胀，右侧腹股沟区多发肿大淋巴结，考虑转移。
骨盆MRI
2021-08-22 更换治疗方案，行后线治疗
用药方案：纳武利尤单抗+维迪西妥单抗+安罗替尼。
随访复查，疗效达PR，PFS=7个月
治疗2周左右，右侧臀部疼痛明显好转，可正常行走。
胸腹部CT：
2021-10-23：病灶较前（2021-07-17）稍缩小，两肺多发小结节，部分伴小空洞，较前相仿，考虑转移。
2022-3-23：病灶较前稍增大，两肺多发小结节，部分伴小空洞，较前增多增大，考虑转移。
胸腹部影像学改变
骨盆MRI：
2021-10-28：L4椎体、右侧髂骨周围软组织病灶较前（2021-08-20）缩小，余大致相仿。
2022-3-28：病灶较前大致相仿。
骨盆MRI改变
CEA水平：稳定下降。
CEA水平变化
治疗全流程图示
病例点评
卢凯华 教授
江苏省人民医院
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
江苏省人民医院肿瘤中心副主任
卢医生肺爱之家发起人
国际肺癌联盟会员、美国临床肿瘤学会会员
中国医药卫生文化协会全民健康素养促进分会常委
中华中医药学会血液肿瘤分会常委
中国老年肿瘤学会委员
江苏省医师协会临床精准医疗专委会精准分子治疗学组组长
江苏省医学会肿瘤分会肺癌学组委员
江苏省免疫学会生物治疗委员会委员
中华慈善总会肺癌注册医生
中国癌症基金会审核专家
国家自然基金评审专家、江苏省六大高峰人才
专业方向：肺癌的疑难诊断与个体化治疗及全程管理
2010年-2011年获得政府奖学金，赴美国德州大学M.D.安德森肿瘤中心深造
在NSCLC中，HER2基因突变的频率相对较低，约为2%~4%。尽管突变频率不高，但其预后通常较差，患者生存期较短[1]。除化疗之外，酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）以及抗体偶联药物（ADC）也可治疗HER2突变的NSCLC，但目前尚未形成一套广泛认可和可接受的标准化治疗方案，临床需求依然未得到满足。因此，HER2仍是临床上具有挑战性的治疗靶点，需要进一步的研究和探索。
维迪西妥单抗是一类针对HER2靶点的国产自研ADC，近些年来在肿瘤抗HER2治疗中展现出广阔的应用前景。它结合了特定的抗体和细胞毒素，可精确靶向HER2过表达或突变的肿瘤细胞，对肿瘤细胞的杀伤作用较强[2]。在一项真实世界研究中，总体人群中接受维迪西妥单抗联合治疗的患者ORR达47.6%。其中一线治疗使用维迪西妥单抗的患者ORR达62.5%，且无论患者既往是否接受过HER2治疗或HER2状态如何，都可以获得临床疗效；二线使用维迪西妥单抗的患者ORR达57.1%。此外，所有患者在治疗过程中均未发现因副作用而出现减量或停药的现象，安全性良好[3]。本次病例分享涉及一位确诊为IV期NSCLC的患者，在历经联合化疗、单药化疗、化疗联合EGFR-TKI药物、免疫抑制剂联合EGFR-TKI药物等多种治疗方案后，肿瘤均呈进展态势，且伴随疼痛加重，不能行走。在后线治疗中，患者采用维迪西妥单抗+免疫抑制剂+EGFR-TKI药物联合治疗。患者疼痛在治疗2周内快速明显好转，可正常行走，肺部原发灶及骨盆转移灶均得到有效控制，患者获得了7个月PFS，提示维迪西妥单抗在NSCLC后线治疗中也可发挥积极作用，为类似病例的治疗提供了有价值的参考。
在回顾该病例的治疗轨迹时，我们认识到，针对HER2突变的NSCLC患者，当前治疗领域尚缺乏针对此特定亚群的专门药物，导致现有治疗手段及药物选择在治疗效果上有所不足。然而，在国外未获批药物不可及的前提下，维迪西妥单抗的推出为这一治疗领域带来了突破，填补了当前的治疗空白，并为患者提供了新颖且更为有效的治疗选择。这不仅展现了维迪西妥单抗在治疗HER2突变NSCLC方面的疗效优势、良好的安全性以及作为联合治疗策略的潜力，也为患者及其家属带来了更多的希望和信心。随着众多抗HER-2新药研发的不断推进和药物优选组合的深入探索，未来的治疗前景令人充满期待。
参考文献:
[2].Rinnerthaler, G., S.P. Gampenrieder and R. Greil, HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci, 2019. 20(5).
[3].M. Zhang, et al. 2023 ESMO Asia.Abstract 588P.
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