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随着肿瘤免疫治疗技术的快速发展，其在多种恶性肿瘤治疗中的应用越来越广泛。免疫检查点抑制剂（ICPis）是目前备受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应（irAEs）。

其中，甲状腺功能异常是常见的内分泌不良反应之一，主要包括甲状腺毒症或甲状腺功能减退。临床上对肿瘤免疫治疗相关甲状腺疾病的诊断和治疗不够及时，有时会影响肿瘤患者的生活质量甚至危及生命。

因此，本文将对免疫治疗相关甲状腺疾病的好发人群与高危因素、免疫治疗相关甲状腺疾病的发病时机、如何诊断及治疗免疫治疗相关甲状腺疾病等问题进行汇总解释，以期深入认识ICPis引起的甲状腺不良反应，完善规范化的诊疗模式，提高肿瘤患者的生活质量。

ICPis通过阻断免疫抑制分子，重新激活效应Ｔ细胞特异性杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。目前常用于临床的ICPis主要包括3种：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂。

ICPis相关甲状腺功能障碍的发生率为6%～20%，其中，PD-1抑制剂治疗引发甲状腺功能紊乱最为常见，发病率约5%～10%，甲状腺功能减退的发生多于甲状腺毒症。

不同类型的免疫治疗药物可能导致不同的甲状腺功能异常。其中，致甲状腺功能减退风险由高到低依次为PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂；致甲状腺毒症风险由高到低依次为PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂和PD-L1抑制剂。

甲状腺功能障碍易发生于女性、年龄较轻的人群。

ICPis引起的甲状腺损伤与患者基础甲状腺疾病、促甲状腺激素（TSH）水平、自身抗体滴度（基础自身免疫性疾病）、氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取以及肿瘤免疫微环境状态（循环免疫细胞表型如T细胞、NK细胞、CD56、CD16及HLA-DR）等因素相关。因此，既往有基础甲状腺疾病或自身免疫性疾病的患者，在应用ICPis时需要加强甲状腺功能的监测。

此外，有研究表明，CTLA-4抑制剂所致甲状腺功能障碍具有剂量依赖性（在用药量超过10 mg/kg的患者中尤为明显） ，提示药物剂量可能也是ICPis引起甲状腺损伤的另一重要危险因素。

ICPis相关甲状腺损伤出现较早，但其确诊时间跨度较大，短则用药后1周，长则可达停药后2～3年，这与患者多为无症状或症状较轻，或仅表现疲劳等非特异症状有关。

目前各类指南普遍认为，ICPis所致甲状腺功能障碍的发病时间主要在给药后的2～6周。因此建议患者在每个治疗周期开始前（2～3周）应监测甲状腺功能变化，且至少持续5～6个治疗周期。治疗中，如患者出现甲状腺功能异常症状，应立即行相关检查，以明确诊断。

• 对于亚临床甲状腺功能异常的无症状患者，仅对临床症状和激素进行监测，暂时不需要治疗。

• 对于有症状的甲状腺毒症，建议无禁忌证的情况下，使用β受体阻滞剂。如确诊Graves病，根据指南进行抗甲状腺药物治疗。

• 甲状腺功能减退有临床症状或TSH＞10 mIU/L，应接受治疗；TSH在5～10 mIU/L，应结合临床症状决定是否治疗。左甲状腺素（L-T₄）的推荐剂量为1～1.6 μg/(kg·d)，起始剂量为25～50 μg/d，但是需要根据年龄、并发症和患者的生存预后进行调整（老年人或心脏病患者推荐12.5 μg/d起始）。调整剂量的方式与其他甲状腺功能减退患者相同。

• 甲状腺炎所致的甲状腺毒症缓解后可继之出现甲状腺功能减退，这部分患者在ICPis治疗结束后,甲状腺功能有可能恢复正常。在ICPis治疗期间如启用甲状腺素替代治疗，建议全程检测TSH水平并调整L-T₄应用剂量，ICPis治疗结束后，可停用L-T₄，但仍需要密切监测临床症状及TSH。首次使用ICPis（CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂）治疗后出现的甲状腺功能障碍，并不是使用其他ICPis的禁忌证。

• 大剂量糖皮质激素并非常规需要，仅用于严重病例，疗效并不确切。目前建议仅当患者出现甲状腺功能亢进危象、黏液性水肿昏迷等急症时，应用糖皮质激素治疗。建议请内分泌科等其他相关科室协助诊治，必要时转诊。

对于发生ICPis相关甲状腺功能损伤的患者，需要监测TSH、FT₄水平，每4～6周复查。对于甲状腺毒症患者可能发生甲状腺功能减退时，应每2～3周监测。

免疫检查点抑制剂相关甲状腺损伤的管理及随访流程