危重症患者病理生理改变与普通病房住院患者相比具有很大差异，更容易出现低蛋白血症、毛细血管渗漏、血流动力学不稳定、器官功能障碍等，常需要呼吸机辅助通气、肾替代治疗及体外膜肺氧合 （extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等支持手段。由于危重症患者各种生理屏障受到破坏，感染便成为重症患者常见的并发症。葡萄球菌属和肠球菌属是ICU感染中常见的革兰阳性菌病原体，其中甲氧西林耐药葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染被列为21世纪面临的“严重威胁”。万古霉素是20世纪50年代从Streptomyces orientalis中分离出的糖肽类抗生素，主要用于治疗MRSA和肠球菌属等革兰阳性菌引起的严重感染。万古霉素是时间依赖性抗生素，具有较长的抗生素后效应。24 h药时曲线下面积/最低抑菌浓度（area under curve/minimum inhibitory concentration，AUC_0-24/MIC）被认为是预测万古霉素疗效的重要靶标。由于AUC_0~24不能直接测定，目前指南多采用血药谷浓度作为其替代指标。

（一）颅内感染 

由于血脑屏障的作用，颅内感染的治疗尤为困难，治疗的关键取决于药物是否能透过血脑屏障及脑脊液中的浓度。虽然脑脊液培养阳性率低，但现有数据表明颅内感染常见病原菌为革兰阳性菌， 其中以葡萄球菌多见，因此经验性抗感染治疗时首先需要覆盖革兰阳性菌。针对阳性菌感染，尤其是 MRSA，美国感染病学会 （Infectious Diseases Society of America，IDSA）颁布的《脑膜炎治疗 指南》推荐万古霉素为首选药物。 万古霉素为亲水性抗生素，分子量大（1450Da）在正常脑脊液中含量很低。当发生颅内感染时，血管壁的细胞间紧密连接被打开，药物进入脑脊液的速度增加，而脑脊液流出阻力增加造成脑脊液体积流量减少，同时促炎细胞因子还抑制了外排泵活性，这三种机制的协同作用导致药物在脑脊液中浓度的升高。研究显示，当脑膜没有感染或轻度感染时，万古霉素AUC_CSF/AUC_S在0.14~0.18，而当脑膜感染严重时，AUC_CSF/AUC_S可升高至 0.29~0.48。IDSA指南推荐万古霉素治疗颅内感染时需维持血药谷浓度在15~20 μg/ml，对于重症颅内感染，有时采用脑室内注射给药治疗。成人患者脑室内给药的常用剂量是5~20 mg/d，治疗持续时间为18~21 d，脑脊液目标浓度为峰浓度15~40 mg/L，谷浓度＜10 mg/L，在此类给药方案下万古霉素对表皮葡萄球菌引起的脑膜炎的治愈率为93%，对血链球菌和棒状杆菌引起的脑膜炎的治 愈率可达100%，而对肠球菌属和李斯特单胞菌引起的脑膜炎的治愈率约43%，而脑室内给药的常见副作用是听力受损。

（二） 呼吸机相关性肺炎 

危重症患者由于病情较重，免疫功能紊乱以及机械通气造成肺损伤，其发生呼吸机相关肺炎 （ventilator associated pneumonia，VAP）的风险高达40%，且一旦发生VAP，其死亡相关风险将增加50%。金黄色葡萄球菌是VAP重要的病原菌，占VAP病原体的10%~30%，其中多为MRSA。对于有MRSA感染高危因素或确定为MRSA感染的肺炎患者，美国胸科协会 （American Thoracic Society， ATS）和IDSA联合发布的指南推荐利奈唑胺或万古霉素治疗，万古霉素的推荐剂量是15mg/kg q8~12 h，对于重症患者可给予25~30 mg/kg的负荷剂量，维持万古霉素目标血药谷浓度为15~20 mg/L。虽然肺部组织血液供应十分丰富，但由于存在肺泡-毛细血管屏障，一些大分子、蛋白结合率高或脂溶性较低的药物很难透过紧密结合的细胞屏障，故其在肺泡内的浓度较低。金黄色葡萄球菌是寄居在宿主细胞外的细菌，肺部感染时主要发生在肺泡上皮衬液（epithelial lining fluid，ELF），因此药物在ELF中的浓度决定了其治疗效果。Lodise等研究了10名静脉滴注万古霉素的健康志愿者，达到稳态后测定血浆和ELF中药物浓度，使用贝叶斯验证法剔除异常值后，AUC_ELF/AUC 为0.41。法国的一项针对13例VAP的重症患者的研究显示，稳态时替考拉宁在ELF与血浆中游离药物浓度比例为0.48~3.32。药物渗透性波动的范围波动大可能与重症患者病理生理状态有很大差异有关，如低蛋白血症、肺部大面积的炎症损伤等。

（三）血流感染

血流感染的病原菌以革兰阳性菌为主，约占所有致病菌的2/3。医院获得性血流感染的病原菌主要为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌属、念珠菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等。不同病原体的菌血症患者病死率不同，且耐药性病原体感染死亡风险增加。研究报道粪肠球菌感染和屎肠球菌感染的菌血症患者30 d病死率分别为21.4% 和34.6%，金黄色葡萄球菌感染的菌血症患者30 d病死率为40.2%，且与甲氧西林敏感葡球菌 （methicillin-sensitive Staphylococcus aureus， MSSA）感染的患者相比，MRSA感染的菌血症患者死亡风险增加93%。

2018年一项前瞻性队列研究显示，金黄色葡萄球菌感染是导管相关性血流感染（catheter-related blood stream infection，CRBSI）患者30 d死亡的独立危险因素。万古霉素因其亲水性和大分子量，在血液中具有很好的治疗浓度，2001年和2009年IDSA导管相关性感染指南均推荐对于有MRSA感染高危因素的患者和对青霉素耐药的肠球菌使用万古霉素治疗，推荐剂量为1 g，q12 h。不同的导管和不同的病原菌感染，所需要的治疗时间亦有差异。对于短期导管引起的血流感染，若病原菌为金黄色葡萄球菌，指南推荐移除导管，并进行全身抗生素治疗≥14 d，若病原菌为肠球菌，推荐移除导管，并进行全身抗生素治疗7~14 d ，若病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌，推荐移除导管，并行全身抗生素治疗5~7 d。对于长期导管引起的血流感染，若病原菌为金黄色葡萄球菌，指南仍建议移除导管，并进行4~6周抗感染治疗，若病原菌为肠球菌或凝固酶阴性葡萄球菌，可考虑保留导管，并进行全身抗生素治疗联合抗生素封管治疗1~2周。一旦发生化脓性血栓性静脉炎或心内膜炎，推荐移除导管，并进行全身性抗生素治疗4~6周，若继发骨髓炎，全身性抗生素治疗需维持6~8周。在脓毒症早期，毛细血管渗漏、低蛋白血症、液体复苏治疗等因素导致药物分布容积增加，心排量增加导致肾血流量增加、肾功能亢进等因素导致药物经肾脏清除增加，因此，对于此类患者实际上可能需要更高剂量的抗菌药物。澳大利亚学者Udy等在一项研究中发现，在肾清除率增加的患者中，接受标准给药剂量的β内酰胺类抗菌药物治疗后，有82%的患者没有达到抗生素治疗浓度。因此，2020年中国药理学学会发布的万古霉素治疗药物浓度监测（therapeutic drug concentration monitoring， TDM）循证指南中，新增了对肾功能不稳定的患者加强药物浓度监测的推荐。