原发性肝癌在全球肿瘤发病率中位居第5位，在死亡率中位居第3位。我国是肝癌高发国家，全世界约有50%的新发和死亡病例发生在我国。其中，肝细胞肝癌（HCC）是原发性肝癌的主要病理类型，约占70%～85%，手术是其最重要的根治手段。然而，由于发病隐匿，多数HCC患者确诊时已为中、晚期。在我国，约有85%以上的患者由于肿瘤较大或弥漫、侵犯大血管、长期肝炎或肝硬化肝功能差、全身状况不佳、肿瘤位置不适合手术或移植肝源匮乏等原因失去了接受根治性手术的机会。因此，改善这部分患者的生存现状成为HCC治疗的重大挑战之一。

    20世纪90年代以前，受传统二维放疗技术手段的限制，HCC放疗的效果较差且对肝脏损伤较大。这导致大多数肿瘤科医生，包括放疗科医师在内，都产生了根深蒂固的观念，认为原发性肝癌是放疗不敏感的肿瘤，因此HCC患者较少进行放疗。90年代中期之后，随着现代精确放疗技术的迅速发展，放疗应用于HCC患者的安全性和有效性已得到广泛证实。目前研究数据显示，HCC的α/β比值（组织中DNA单链断裂和双链断裂相等时的照射剂量）≥10，其放疗敏感性相当于低分化鳞癌，而且部分肝脏可以安全地接受较高的放疗剂量。三维适形放疗（3DCRT）、调强放疗（IMRT）和体部立体定向放疗（SBRT）等精确放疗技术的日益成熟和广泛应用，为肝癌治疗提供了新的机遇。笔者现将近年来肝癌放疗领域的治疗规范进行总结和介绍。

    早期HCC的治疗手段主要为手术和肝移植。对于无血管侵犯的单发肿瘤、Child-Pugh A级且无门脉高压的患者，手术可取得较好的疗效。当患者由于各种原因不适合或拒绝手术和经皮射频消融治疗（RFA）时，SBRT是较好的替代治疗。SBRT具有单次剂量高、肿瘤周围剂量梯度变化大、正常组织受照剂量低的特点，可在提高肿瘤区剂量的同时不增加周围正常肝组织放射剂量。                      

   SBRT目前已成为HCC治疗领域的研究热点。虽然相关文献多为小样本、单中心研究，但均证实SBRT具有极佳的局部控制（LC）率和总生存（OS）率，对于直径＜5～6 cm的肝癌，SBRT治疗后1年LC率为 72%～100%， OS率为 72.7%～100%；2年LC率为 64.4～100%，OS率为 45.3%～87.9% 。2013年报道的一项最大型的针对进展期肝癌SBRT的Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究，自2004～2010年共入组102例不适合其他局部治疗的局部晚期HCC患者，肝功能基线均为Child-Pugh A级，其中，巴塞罗那分期（BCLC）C期占65.7%，55%患者有癌栓，61%患者为多病灶，最大病灶中位直径7.2 cm（1.4 cm～23.1 cm），12%有肝外转移，治疗中位剂量36 Gy/6 f/2周；尽管入组患者的分期偏晚，放疗剂量较低，放疗仍取得了不错的疗效，1年影像学完全缓解（CR）率达11%，部分缓解（PR）率43%，1年LC率、OS率分别为87%、55%，中位生存期17个月。该研究认为局部控制率与剂量相关。2015年《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表了SBRT与RFA治疗不可手术HCC患者疗效对比的临床研究，该研究纳入2004～2012年间共224例不能手术且无远处转移的HCC患者，其中63例接受SBRT，161例接受RFA。SBRT组处方剂量为27～60 Gy，中位生物有效剂量为100 Gy。在基线评价方面，两组肿瘤数目、大小及位置基本一致，且SBRT组肝功能更差（P=0.003）、甲胎蛋白（AFP）更高（P=0.04）、更多的患者有疾病治疗史（P=0.001）。结果显示，SBRT组的1年、2年LC率分别为97.4%、83.8%，RFA组分别为83.6%、80.2%，3级及以上急性毒副反应分别为5%和11%；在RFA组，随着肿瘤直径增加，LC率逐渐下降。对于肿瘤直径≥2 cm的患者，SBRT组LC率优于RFA组（P=0.025）。

    图1 治疗前肿瘤大小3.3 cm×2.4 cm

   图2 治疗3个月后病灶达CR

   注：图1～2 为笔者所在单位1例不可手术的HCC患者，采用SBRT技术进行治疗，单次放疗剂量10 Gy，共5次，3个月后复查肿瘤达CR。

    SBRT适应证一般要求肿瘤最大直径＜5 cm，具体取决于患者的肝功能以及残肝体积的大小等因素。病变位于肝门区或临近大血管或胆管系统，或病变位于横膈之下或肝脏表面也可行SBRT。对于临近消化道的病变，进行SBRT存在穿孔、出血、溃疡等风险，实施须谨慎。对于肿瘤体积巨大、伴门静脉瘤栓、有肝功能损害及合并严重肝硬化的患者，SBRT应该慎重选择。根据美国国立综合癌症网络（NCCN） 肝癌治疗指南，SBRT适用于肝内1～3个肿瘤、伴或不伴肝外微小转移灶的患者。只要残余肝脏体积足够，SBRT放疗对肿瘤体积无严格要求。在肝功能方面，目前主要针对Child-Pugh A级的HCC患者有安全性和有效性的临床研究，关于Child-Pugh B级患者放疗安全性的资料有限。实践证明，在进行严格的放疗剂量学评估后，大多数Child-Pugh B级HCC患者也可以安全地接受治疗，对于评估为Child-Pugh C级的肝硬化患者，因其临床预后较差，SBRT的安全性尚待进一步确认。

    关于SBRT的剂量分割模式，不同研究采取的处方剂量和治疗策略都不尽相同，目前还没有公认的最佳剂量分割模式。在既往的研究中，SBRT治疗HCC的剂量分割模式主要包括以下3种：3次×（10～20） Gy；（4～6）次×（8～10） Gy；10次×（5～5.5） Gy。RTOG1112研究建议，Child-Pugh A级的HCC患者可以根据正常肝平均剂量（MLD）来确定放疗所需剂量，正常肝定义为全肝体积减去大体肿瘤靶体积（GTV）所得的差值。（见表1）

表1  RTOG1112研究处方剂量推荐

作者 | 朱向高 王晓航 王洪智 王维虎（北京大学肿瘤医院放疗科）