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新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼自2017年在我国获批上市以来，已在晚期结直肠癌（CRC）、胃肠道间质瘤（GIST）、肝细胞癌（HCC）等多种恶性肿瘤治疗中展示出显著临床获益。
值此第8届拜耳肿瘤高峰论坛召开之际，《中国医学论坛报》特别邀请中山大学肿瘤防治中心陈冬良教授、四川大学华西医院冷卫兵教授和中山大学附属第三医院谢婵教授共同探讨CRC治疗过程中不同药物的疗效评估方式以及瑞戈非尼的临床实践经验。现整理访谈内容如下，供读者交流讨论。
陈冬良教授
瑞戈非尼联合免疫治疗助力右半结直肠癌肝转移患者OS达到37个月，实现“1+1>2”获益
中山大学肿瘤防治中心 陈冬良教授
陈冬良教授在访谈中和我们分享了一例右半结肠癌伴多发淋巴转移、肝转移患者的诊疗经过。陈教授讲到，相比左半结肠癌而言，右半结肠癌患者预后更差。该患者初始预后风险评分(CRS)大于3分，提示高风险，因此需兼顾术后长期生存问题。患者在前期一、二线治疗过程中，使用了靶向、化疗、射频消融、肝动脉灌注等多种治疗方法，但无进展生存期（PFS）仅维持17个月后就再次出现进展。由于患者出现进展时采用的是化疗，若继续进行化疗获益有限，根据CONCUR等相关研究，瑞戈非尼已获批作为晚期结直肠癌的标准三线治疗方案，副作用相比化疗更小，患者也容易接受，因此考虑采用Chemo-break策略，暂停化疗，进行口服抗血管靶向药物瑞戈非尼治疗。鉴于REGONIVO研究结果提示，对于微卫星稳定型（MSS型）结直肠癌患者，瑞戈非尼联合PD-1单抗客观缓解率（ORR）可达33%，因此中山大学附属肿瘤医院也开展了一项瑞戈非尼联合特瑞普利单抗的临床研究，幸运的是患者有机会入组该项研究，且用药后首次评估疗效即实现部分缓解（PR），目前已治疗20个疗程，仍持续PR，患者体能状态较好，不良反应较轻，总体PFS已达到20个月，总生存期（OS）达到37个月，超过前期一、二线治疗的整体获益。
最后，陈教授也对该病例进行了提炼总结：“瑞戈非尼联合免疫治疗之所以能够实现较好获益，是由于瑞戈非尼可调节免疫相关信号通路，改善免疫微环境，从而增加免疫治疗疗效。我们中心朱晓峰教授开展的一项基础研究结果也表明，瑞戈非尼联合PD-1抗体治疗可增加吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的表达，增强免疫疗效。因此，联合治疗比单药效果更好一些，这也是我们在真实世界中看到的趋势。”
冷卫兵教授
瑞戈非尼单药三线治疗结直肠癌肺转移患者，PFS达13个月
四川大学华西医院 冷卫兵教授
肺转移为结直肠癌第二常见转移部位，10%~25%左右患者会出现肺转移，其中部分患者为肺转移合并肝转移或肺外转移，部分患者为单纯肺部寡转移。单纯肺寡转移通常较肝转移生存期较好，生存期可达3~5年，患者可通过手术、消融、立体定向放疗（SBRT）等局部治疗达到无疾病状态（NED），甚至治愈；而对于更多的合并肺外转移或双肺多发转移患者，则采取全身姑息治疗策略，延长生存。如何把握局部治疗机会，加强疾病控制效果，是结直肠癌肺转移患者治疗难点，但目前对此仍无循证医学证据支持，更多依赖临床医生经验对患者未来疾病发展趋势进行预判。对此冷卫兵教授认为，对于全身治疗疗效较好、但某一肺转移病灶进展较快，如进一步发展可能导致咯血、呼吸困难等情况的疑难患者，多学科团队（MDT）诊疗模式可帮助评估局部处理机会，选择创伤性较小的局部处理方案。这样既能有效控制进展较快的病灶，又不延误全身治疗时机，从而保证整体治疗有效性。
正如冷教授在访谈中分享的病例一样，患者直肠癌术后复发伴肺转移，整个治疗过程符合晚期结直肠癌标准治疗方案，患者为KRAS基因突变，一、二线依次使用XELOX+贝伐珠单抗及FOLFIRI+贝伐珠单抗，但无进展生存期（PFS）仅为4~5个月。对于前线治疗进展的晚期结直肠癌患者，目前三线治疗选择主要为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，瑞戈非尼是我国首个被批准并纳入医保的晚期结直肠癌三线标准治疗TKI药物，是最重要的三线治疗选择之一，临床用药经验也非常丰富。根据以往临床观察到的现象，TKI药物对肺转移患者会出现明显病灶空洞化，提示治疗有效，因此综合患者经济能力和药物可及性，为患者选择三线瑞戈非尼治疗。患者治疗两个月后，复查影像学即显示双肺多个病灶出现空洞化表现，持续时间较久，PFS显著延长，达13个月。
最后冷教授总结到，目前对于TKI联合治疗模式仍在不断探索中，未来在临床真实世界中联合方案的使用将会越来越多。瑞戈非尼作为多靶点TKI药物更具优势，除了抗VEGF作用外，还可通过免疫相关信号通路调节免疫微环境，将MSS型“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，联合免疫治疗可实现更好获益。此外，瑞戈非尼等TKI药物也可对联合SBRT、射频消融等局部治疗以及身体状态较好的患者三线联合化疗等方向进行探索。期待未来能提供更多可用武器，在临床中可结合患者情况进行个体化选择、更好战胜疾病、造福于患者。
谢婵教授
肝癌肺转移患者经瑞戈非尼治疗快速获益，频繁换药可影响治疗疗效
中山大学附属第三医院 谢婵教授
中国肝癌患者多数发现时已是中晚期，且患者往往肿瘤负荷较大，可合并血管侵犯及淋巴结转移。虽然目前有多种治疗方法可供选择，但整体疗效仍欠佳，并为患者带来了沉重的经济负担。患者治疗过程中需要多学科通力合作，治疗过程中需密切随访观察，结合患者对药物的实际反应情况，调整治疗方案，实现最佳获益，这离不开患者与医生之间的配合，因此提高患者的治疗依从性对于患者预后也至关重要。
临床中，医生十分关注药物耐药的问题。随着使用时间的延长，TKI类药物的耐药问题无法避免。对于肝癌来说，由于具有较大的异质性，一种TKI药物可抑制某一类优势肝癌细胞株，但非优势肝癌细胞株随后可变为优势细胞株，从而出现耐药情况。在非耐药的情况下频繁更换TKI药物，可导致原有优势肝癌细胞株在没有完全被抑制的情况下，再次出现新的优势细胞株，增强肝癌异质性和复杂性。
基于此，谢婵教授在访谈中也分享了一例肝癌肺转移患者的诊疗经过，以真实世界案例向我们阐述瑞戈非尼在晚期肝癌患者中的应用价值。尤其是目前瑞戈非尼是医保目录内抗肿瘤药品，从药物可及性和经济性上来说，都是患者的优选。
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