6他克莫司又叫 FK506，是一种从霉菌发酵物中提取的大环内脂类免疫抑制剂，于1993年首先在日本上市，于1999年在我国上市。因其良好的临床疗效和安全性，他克莫司已逐渐取代环孢素成为器官移植术后的首选抗排异药。

肝移植患者术后需长期服用他克莫司用于预防排斥反应，同时患者因伴随疾病，需要合并使用其他药物。理论上讲，两种药物同时使用时，就有发生药物相互作用的可能，同时使用的药物越多，潜在的药物相互作用发生的情况就越多。

那么当他克莫司与多种药物同时使用时，会发生相互作用吗？那今天我们就来为大家解惑，聊一聊他克莫司与哪些药物存在相互作用。

他克莫司主要通过肠黏膜上皮细胞P糖蛋白转运，在肝内由肝脏细胞色素P450亚家族CYP3A酶代谢、分解，代谢产物通过胆汁和粪便排出，任何影响药物肠道吸收及CYP3A代谢的药物均能影响他克莫司的血药浓度，导致其药动学发生改变。

目前，与他克莫司存在药动学相互作用的药物主要分为三类：

1、CYP3A酶抑制剂。这类药物与他克莫司一样，都经过CYP3A酶代谢，当这些药物与CYP3AA酶结合的能力比他克莫司强时，就会抑制他克莫司通过CYP3A4酶的代谢过程，从而导致他克莫司在体内蓄积，血药浓度升高，药物不良反应的发生风险升高，具体药物见表1。

2、CYP3A酶诱导剂。CYP3A酶诱导剂可使CYP3A酶合成增加，加快他克莫司的代谢，使他克莫司血药浓度低于目标浓度，导致排斥反应发生的风险增加，具体药物见表2。

3、霉酚酸。霉酚酸是一种抗代谢类免疫抑制剂，常与他克莫司或环孢素合用作为器官移植术后的抗排异方案。研究显示，霉酚酸与他克莫司联合使用可导致霉酚酸血药浓度升高，而与环孢素联合使用则不会出现上述现象。因此，当他克莫司与霉酚酸联合使用时，应注意监测霉酚酸的药物不良反应，必要时可降低霉酚酸的剂量。

4、其他。西柚和西柚汁也可以明显地增加大部分患者的他克莫司浓度，因此在服药期间尽量避免食用西柚及含有西柚汁的饮料，以避免血药浓度波动，引起药物不良反应。另外，饮食可以降低他克莫司的吸收速率和程度，这一作用以高脂肪饮食尤为明显。研究显示，食物可导致他克莫司的生物利用度降低33%，他克莫司吸收降低，导致了药物的浪费。因此，从经济学角度，推荐进食前一小时或进食后两小时空腹服用。

药效学相互作用是指两种药物对同一临床结局具有增强或拮抗作用。他克莫司的药效学相互作用有利的一面是指他克莫司与其他免疫抑制剂如霉酚酸合用，发挥协同免疫抑制作用；不利的药效学相互作用主要是联合用药后，导致不良反应发生风险增加，主要体现在以下几方面。

1、肾毒性发生风险升高。他克莫司可引起急性或慢性肾毒性，尤其是高剂量使用时，可表现为血清肌酐升高、尿量减少等，因此与有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、两性霉素B、万古霉素等）联合应用时可导致患者肾毒性发生风险升高。因此，联合应用有肾毒性的药物时，应监测患者肾功能与他克莫司的血药浓度，必要时降低他克莫司剂量。

2、高钾血症发生率升高。他克莫司可导致高钾血症。因此，在他克莫司治疗过程中，如果增加可导致高钾血症的药物（如保钾利尿剂，ACEI类药物，ARB类药物），应注意密切监测患者血钾水平。

3、减弱疫苗效能。减毒活疫苗具有转化为致病菌株的风险，在使用他克莫司的免疫功能抑制的患者中，应避免使用该类疫苗。灭活疫苗对免疫功能抑制的患者并未显示有特异的副作用，然而在使用他克莫司期间，使用灭活疫苗不能产生足够的免疫原性，减弱疫苗的效能。

综上，他克莫司可与多种药物发生药动学或药效学相互作用，因此当他克莫司与以上药物合用时，应密切关注他克莫司的不良反应及血药浓度变化，以免因浓度不足发生排斥反应，或因浓度过高而发生不良反应。

本文首发于上海药讯公众号

作者：复旦大学附属华山医院 曹志勇