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亲爱的读者朋友们：
笃行致远，惟实励新，中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队共同打造“放眼看前沿”专题栏目，与肿瘤领域医生分享放疗领域前沿进展。专栏内容于中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台、壹生APP实时更新，期待您的持续关注与传播！
食管癌根治性放疗持续时间与临床结局的相关性：基于多项NRG前瞻性临床研究的二次分析
放疗是多种恶性肿瘤的根治性治疗手段，然而各种原因可能导致治疗中断并延长治疗时间。既往研究显示在头颈部肿瘤、肺癌的放疗过程中若发生治疗中断或疗程延长，其肿瘤局控率和/或生存将会更差。因此，本研究基于多项前瞻性临床研究结果，探究接受根治性放化疗食管癌患者的放疗持续时间与治疗结局之间的相关性。
本研究是一项基于RTOG8501、RTOG9405和RTOG0436前瞻性临床研究的非计划性二次分析。
主要入组标准
纳入以上3个多中心前瞻性Ⅲ期随机对照临床研究中接受根治性同步放化疗的食管癌患者。
比较单纯高剂量放疗和同步放化疗。本次二次分析只纳入接受同步放化疗组的病例，其放疗处方剂量为50 Gy/25 f/5 w。化疗方案为顺铂+氟尿嘧啶。研究方案规定，若中性粒细胞绝对值<1×109/L或血小板计数<100×109/L则治疗中断。
比较标准剂量同步放化疗和高剂量同步放化疗。本次二次分析只纳入接受标准剂量同步放化疗的病例，其放疗处方剂量为50.4 Gy/28 f/5.5 w。化疗方案为顺铂+氟尿嘧啶，放疗结束4周后再行1周期化疗。研究方案规定，出现3度及以上放疗相关毒副反应时治疗中断。
比较标准剂量同步放化疗联合或不联合西妥昔单抗。放疗处方剂量为50.4 Gy/28 f/5.5 w。化疗方案为顺铂+紫杉醇±西妥昔单抗。
研究指标定义
放疗持续时间：从放疗开始至末次放疗的时间。利用统计学方法（X-Tile）将放疗持续时间划分为二分类变量。
放疗中断：任何原因导致的放疗中断。
研究终点
研究终点为局部区域失败（LRF）率，远处转移（DF）率，无病生存（DFS）率、和总生存（OS）率。
本研究共纳入509例患者，117例来自RTOG8501研究，105例来自RTOG9405研究，287例来自RTOG0436研究（表1）。放疗中位持续时间为39天，放疗中断发生率为41%（n=207）。根据X-tile结果，放疗持续时间以45天作为截断值进行分析。放疗持续时间与性别、种族、肿瘤大小、和是否完成80%计划同步化疗相关，而放疗中断与种族、ZPS评分和肿瘤大小相关（表1）。
表1 放疗持续时间和放疗中断的影响因素
单因素分析结果显示，放疗持续时间≤45天与更好的OS、DFS以及更低的LRF有关（图1）。COX多因素分析结果显示（表2），放疗持续时间是影响DFS的独立预后因素（HR为1.34; 95% CI, 1.01~1.77; P=0.04），而对于OS和LRF的HR分别1.33（95%CI，0.99~1.77；P=0.05）和1.25（95%CI，0.90~1.75；P=0.18），未达到统计学差异。当把放疗持续时间作为连续变量时（表2），多因素分析结果显示放疗持续时间每增加1周，DFS失败风险提高14%（HR为1.14; 95% CI, 1.01~1.28; P=0.03)。而对于LRF的HR为1.13（95%CI, 0.99~1.28; P=0.07）,未达到统计学差异。
图1 放疗持续时间（以45天为cutoff值）与OS（A）、DFS（B）、LRF（C）和DF（D）相关性的生存曲线
根据单因素分析结果，放疗中断与更差的DFS和更高的LRF相关（图2）。COX多因素结果显示（表2），放疗中断与OS、DFS、LRF和DF无显著相关性。
图2 放疗中断与OS（A）、DFS（B）、LRF（C）和DF（D）相关性的生存曲线
表2 放疗持续时间、放疗中断与OS、DFS、LRF和DF的多因素分析总结
讨论：本研究是一项基于3项 NRG前瞻性随机临床研究的二次分析，旨在分析放疗中断和放疗持续时间延长的发生频率和相关因素，并分析二者对LRF、DFS和OS的影响。主要研究结果如下：①放疗中断非常普遍，发生在41%的患者中；②女性患者和非白种人更容易出现放疗中断和放疗持续时间延长；③放疗中断和放疗持续时间延长与较差的LRF和DFS相关。
结论：食管癌患者接受同步放化疗时，女性或非白种人患者更容易出现放疗中断及放疗持续时间的延长。放疗持续时间延长可能导致较差的临床结局；同时应尽可能减少放疗中断从而提高疗效。
文章解读：北京大学肿瘤医院 常笑
内容审核：北京大学肿瘤医院 杨丹
通讯员：北京大学肿瘤医院 滕悦
石安辉教授
北京大学肿瘤医院放疗科主任医师
中国人体健康科技促进会立体定向放射外科治疗专委会主任委员
中国医师协会放疗分会肺癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业青年委员会委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会立体定向放射外科学组委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
CSCO肿瘤营养专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会副主任委员
食管癌是我国高发的恶性肿瘤之一，生存率不足30%。对于无法手术切除或拒绝手术的局部晚期食管癌，RTOG 8501研究奠定了根治性同步放化疗的地位，被各大权威指南推荐。
治疗相关毒副反应或其他因素可能会导致治疗中断，延长治疗时间，而这是否会影响治疗疗效一直是大家关注的焦点。早在1992年Fowler等发表在红皮杂志上的一项关于头颈部肿瘤的回顾性分析结果显示，放疗疗程每延长1周，肿瘤的局部控制率可能会下降14%左右，疗程每延长2周，局部控制率可能会下降26%左右。2016年美国纽约Montefiore医学中心的一项研究结果显示，对于头颈部、乳腺、肺、宫颈及直肠恶性肿瘤的患者，放疗中断超过2周则会影响治疗疗效。2017年Matthew等发表了一项关于局部晚期非小细胞肺癌放疗时间与总生存关系的研究，这项研究共纳入了14154例患者，其中44.2%的患者在治疗过程中出现放疗持续时间延长，其中女性、黑人与放疗持续时间延长密切相关。这些放疗持续时间延长的患者，比按时完成放疗的患者中位OS缩短了4个月（18.6个月对22.7个月，P<0.0001）。多因素分析结果显示放疗持续时间延长与OS缩短呈独立相关。这些研究结果均显示放疗中断、放疗持续时间延长会显著影响患者的预后。
但在众多的研究中，很少有研究评估放疗中断和持续时间对接受根治性放疗或放化疗的食管癌患者的影响。本研究结果显示，接受根治性放化疗的食管癌患者，放疗持续时间延长与不良预后明确相关，这一结果与前期其他肿瘤相关研究结果一致。此外，本研究结果也提示我们，对于其他可能导致食管癌患者放疗中断的因素例如放射性食管炎、营养不良、骨髓抑制等，我们应尽早干预，让患者尽量保证放疗的连续性，从而改善患者的预后。
值得注意的是，女性与放疗中断和时间延长之间的关系也属于新发现，仍需要未来更多的研究结果证实这些发现，并进一步探讨与种族和性别差异有关的因素以及解决这些差异的潜在干预措施，尽量避免出现放疗中断而影响患者生存。
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