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mTOR 信号通路的异常：机制、相关疾病及研究进展

2024-11-18作者：赵梦雅资讯

吴振华   复旦大学附属肿瘤医院   撰稿

摘要

mTOR 信号通路在细胞关键生理过程中起核心调控作用，其异常与众多疾病紧密相关。本文围绕该通路异常，从原因、在不同疾病中的表现及研究进展等方面综述，为相关疾病的诊疗及药物研发提供理论依据。

关键词

mTOR 信号通路；异常；疾病机制；治疗靶点

二、mTOR 信号通路异常的原因

2.1 基因突变

PIK3CA 基因突变可致使 PI3K 处于持续激活状态，进而过度激活 Akt-mTOR 通路。在这一过程中，Akt 会对 TSC1/TSC2 复合物发挥抑制作用，破坏其正常的调控功能，最终导致 mTORC1 异常激活，为肿瘤细胞的生长提供有利条件，促进肿瘤细胞大量增殖与存活。而 mTOR 基因自身若发生突变，也会显著影响其与上下游分子间的相互作用。例如，激酶结构域的突变能够增强激酶活性，使得 mTORC1 持续保持激活状态，打破细胞内原本精细调控的信号平衡，促使细胞代谢、生长、增殖等生理过程朝着异常方向发展，在肿瘤发生发展进程中扮演关键角色。

2.2 生长因子信号异常

IGF - 1R，即胰岛素样生长因子 1 受体，在肿瘤和代谢疾病的发生发展进程中扮演着关键角色。在诸多肿瘤类型中，如乳腺癌、结直肠癌等，IGF - 1R 常出现过度表达的现象，或者其功能发生异常改变。当 IGF - 1R 过度表达时，会促使 IGF - 1 信号被过度激活，而这一信号的持续激活，又会源源不断地刺激 mTOR 通路，使其始终处于活跃状态。mTOR 通路的过度激活进而促进细胞异常增殖，细胞分裂周期被打乱，增殖速度远超正常水平，同时也会引发代谢改变，如糖代谢、脂代谢等紊乱，为肿瘤细胞或代谢疾病状态下细胞的异常活动提供充足能量支持。

EGFR，也就是表皮生长因子受体，其基因在癌症中容易发生突变或扩增。以非小细胞肺癌为例，EGFR 基因突变发生率较高。一旦 EGFR 基因出现突变或扩增，EGFR 便会持续处于激活状态，这种持续激活会过度激活下游的 mTOR 通路。mTOR 通路的过度活跃对于肿瘤细胞而言，能够支持其生长，为细胞的物质合成与分裂提供必要条件；还能促进肿瘤细胞侵袭周围组织，突破原有的组织边界；并且在肿瘤转移过程中发挥重要作用，帮助肿瘤细胞获得迁移、定植等能力，增加癌症的恶性程度与治疗难度。

2.3 营养物质失衡

营养物质过剩，如肥胖和代谢综合征中高氨基酸、高葡萄糖水平，通过 Rag GTPases 激活 mTORC1，导致细胞代谢紊乱，如脂肪合成增加、胰岛素抵抗。营养缺乏时 mTOR 通路被抑制，过度或长期缺乏则导致细胞自噬等应激反应过度激活。

2.4 能量状态异常

细胞能量降低时，AMPK 激活，通过磷酸化 TSC2 等负调控因子及 mTOR 自身位点，抑制 mTORC1 活性，维持能量平衡。缺血、缺氧等病理状态下，AMPK 持续激活，过度抑制 mTOR 通路，导致细胞生长抑制等问题；能量代谢异常增强时，减弱 AMPK 对 mTOR 的抑制，致 mTOR 通路过度激活。

2.5 炎症与应激信号

慢性炎症时，TNF - α、IL - 6 等细胞因子通过激活 NF - κB 等信号通路，间接影响 mTOR 通路，如 TNF - α 抑制 TSC1/TSC2 复合物，激活 mTORC1。氧化应激下 ROS 激活 PI3K - Akt - mTOR 通路，内质网应激时 UPR 相关信号分子与 mTOR 通路相互作用，调节细胞生长、凋亡和自噬。

三、mTOR 信号通路异常与相关疾病

3.1 mTOR 信号通路异常与肿瘤

在多种肿瘤发生发展进程中，PIK3CA 基因突变、生长因子受体异常激活及 TSC1/TSC2 复合物失活等关键事件，均可促使 mTOR 通路过度激活。PIK3CA 基因突变后，其编码的 p110α 蛋白发生结构改变，增强了磷酸肌醇激酶活性，使磷脂酰肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PIP2）磷酸化生成磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3）的速率大幅提升，为下游信号分子的激活创造条件。生长因子受体如表皮生长因子受体（EGFR）、人类表皮生长因子受体 2（HER2）等异常激活时，会持续招募含有 SH2 结构域的磷脂酰肌醇 - 3 激酶（PI3K）亚基，导致 PI3K 活性持续升高，进而激活下游 mTOR 通路。TSC1/TSC2 复合物失活则无法有效抑制小 G 蛋白 Rheb 的活性，Rheb-GTP 持续激活 mTORC1，引发 mTOR 通路过度活跃。

过度激活的 mTOR 通路可显著促进肿瘤细胞蛋白质合成，通过上调真核起始因子 4E 结合蛋白 1（4E-BP1）和核糖体蛋白 S6 激酶（S6K）的磷酸化水平，加速 mRNA 翻译起始及核糖体生物合成，为肿瘤细胞快速增殖提供充足的蛋白质原料。在代谢重编程方面，mTOR 通路促使肿瘤细胞代谢模式倾向有氧糖酵解，即 Warburg 效应。mTORC1 激活后，一方面上调葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）表达，增加葡萄糖摄取；另一方面激活丙酮酸脱氢酶激酶 1（PDK1），抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）活性，减少丙酮酸进入线粒体参与有氧氧化，使糖酵解产物乳酸大量堆积，满足肿瘤细胞快速增殖的能量需求及生物合成原料需求。同时，过度激活的 mTOR 通路还增强肿瘤细胞存活、侵袭和转移能力，其通过调节细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）、Bcl-2 家族蛋白等表达，抑制细胞凋亡，维持肿瘤细胞存活；上调基质金属蛋白酶（MMPs）等蛋白表达，降解细胞外基质，促进肿瘤细胞侵袭与转移。

鉴于 mTOR 通路在肿瘤发生发展中的关键作用，雷帕霉素及其衍生物作为 mTORC1 抑制剂被广泛应用于肿瘤治疗。雷帕霉素与细胞内免疫亲和蛋白 FKBP12 结合形成复合物，该复合物可特异性结合 mTORC1 的 FRB 结构域，抑制 mTORC1 激酶活性，进而阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞生长。然而，临床应用中雷帕霉素及其衍生物面临耐药问题。肿瘤细胞可通过多种机制产生耐药，如 mTORC1 反馈激活，当 mTORC1 被抑制后，上游信号分子如 AKT 因负反馈调节而发生过度激活，激活的 AKT 可通过其他旁路途径重新激活 mTORC1，继续维持肿瘤细胞的增殖、代谢等生物学过程，导致对雷帕霉素及其衍生物的耐药。此外，肿瘤细胞还可能通过上调其他生长信号通路、改变 mTORC1 复合物组成及功能等方式逃避药物抑制作用。

3.2 mTOR 信号通路异常与神经系统疾病

3.2.1 自闭症谱系障碍（ASD）

部分 ASD 患者存在 TSC1、TSC2、PTEN 等与 mTOR 通路相关基因突变，致通路过度激活，影响神经元发育、突触形成和功能。过度激活的 mTORC1 使神经元树突棘密度和形态异常，还影响神经干细胞及神经胶质细胞功能，且与母体免疫激活有关。

3.2.2 神经退行性疾病

AD 患者大脑中 mTOR 通路过度激活与 Aβ 生成和 tau 蛋白磷酸化相关，可能上调相关分泌酶表达，促进 Aβ 生成，磷酸化 tau 蛋白形成神经纤维缠结。PD 患者线粒体功能相关基因突变，影响 mTOR 通路活性，异常激活的通路促进 α - 突触核蛋白聚集和毒性，抑制自噬。HD 中突变的亨廷顿蛋白影响 mTOR 通路正常调节，导致神经元代谢紊乱。

3.3 mTOR 信号通路异常与代谢性疾病

3.3.1 肥胖与胰岛素抵抗

长期高热量饮食致营养物质水平升高，激活 mTOR 通路。在脂肪细胞中，过度激活的 mTORC1 促进脂肪合成，干扰胰岛素信号通路，磷酸化 IRS - 1 阻断胰岛素信号传递，还促进炎症因子释放加重胰岛素抵抗。在肝脏中，影响糖脂代谢，升高血糖血脂。

3.3.2 糖尿病

2 型糖尿病中，mTOR 通路过度激活导致胰岛素抵抗。在胰岛 β 细胞中，适度活性维持正常功能，病理条件下过度激活使代谢负担加重，内质网应激增加，引起胰岛 β 细胞凋亡增加、胰岛素分泌减少，还影响其增殖和分化。

3.4 mTOR 信号通路异常与心血管疾病

心肌肥厚发生时，压力负荷等刺激通过 PI3K - Akt - mTOR 通路，促进心肌细胞蛋白质合成增加，致心肌细胞体积增大。动脉粥样硬化中，血管内皮、平滑肌和巨噬细胞中 mTOR 通路异常激活，促进细胞增殖、迁移和炎症反应，如巨噬细胞中激活通路调节胆固醇代谢，形成泡沫细胞，促进炎症因子分泌，加速斑块形成。

四、针对 mTOR 信号通路异常的治疗策略

4.1 mTOR 抑制剂的应用

雷帕霉素及其衍生物可特异性地与 FKBP12（FK506 结合蛋白 12）紧密结合，进而形成稳定的复合物。该复合物能够精准地靶向 mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1），通过变构调节等机制有效地抑制 mTORC1 的活性，从而阻断其下游一系列关键信号的转导，如对 S6K1（核糖体蛋白 S6 激酶 β-1）和 4E-BP1（真核起始因子 4E 结合蛋白 1）等关键蛋白的磷酸化激活过程产生抑制作用。在肿瘤治疗领域，依维莫司作为雷帕霉素衍生物的代表药物，已被广泛应用于多种晚期肿瘤的临床治疗，包括肾癌、乳腺癌、神经内分泌肿瘤等。临床研究数据表明，依维莫司能够显著延缓肿瘤进展，提高患者的无进展生存期。在神经退行性疾病研究方面，以阿尔茨海默病（AD）动物模型为例，雷帕霉素展现出良好的干预效果。研究发现，雷帕霉素可通过调节相关蛋白水解酶的活性，减少 β- 淀粉样蛋白（Aβ）的生成，同时还能抑制 tau 蛋白的过度磷酸化，从而改善神经元之间的信号传递，最终实现对 AD 动物认知功能的改善，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的潜在策略和研究方向。

五、结论

mTOR 信号通路异常的根源涵盖基因突变、生长因子信号异常、营养物质失衡、能量状态异常以及炎症与应激信号等多个方面。这种异常广泛地参与到肿瘤、神经系统疾病、代谢性疾病以及心血管疾病等多种病症的发生与发展进程中。

在肿瘤领域，mTOR 信号通路过度激活推动了肿瘤细胞的增殖、代谢重编程及转移；于神经系统疾病方面，影响了神经元的发育、突触功能以及神经细胞的存活；在代谢性疾病范畴，引发了肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病等问题；在心血管疾病中，则促使心肌肥厚和动脉粥样硬化的形成。

尽管当前以 mTOR 抑制剂为代表的治疗策略在部分疾病的治疗上取得了一定成果，像肿瘤治疗中雷帕霉素衍生物的应用，以及在神经退行性疾病研究中展现出的积极效果，但也面临着耐药性等挑战。未来，深入探究 mTOR 信号通路异常的精细机制，开发更具针对性、能克服现有治疗局限性的新型疗法，将是相关疾病治疗研究的关键方向，有望为众多受相关疾病困扰的患者带来新的希望 。

参考文献

[1]路媛芳,王建华,赵丽娇.Ⅰ型神经纤维瘤病相关信号通路及微环境组分异常[J].中国生物化学与分子生物学报,2024,40(05):610-617.DOI:10.13865/j.cnki.cjbmb.2024.04.1004.

[2]何超,刘楠,张瑞,等.mTOR信号转导通路抑制剂及其与肿瘤耐药的研究进展[J].中国细胞生物学学报,2023,45(02):274-282.

[3]甘瑞环.NOTCH信号通路异常表达及突变对口腔鳞癌发生发展的影响及分子机制研究[D].福建医科大学,2021.DOI:10.27020/d.cnki.gfjyu.2021.000022.

[4]吴皓杰.结直肠癌中mTOR信号异常导致树突状细胞发育障碍的机制研究[D].江苏大学,2021.DOI:10.27170/d.cnki.gjsuu.2021.000146.

[5]黄孝文,崔伟伟,王宝凤,等.Wnt/β-catenin信号通路在鼻咽癌组织的异常激活[J].华中科技大学学报(医学版),2017,46(03):295-298.

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知情同意书

mTOR 信号通路的异常：机制、相关疾病及研究进展

吴振华复旦大学附属肿瘤医院撰稿

摘要

关键词

二、mTOR 信号通路异常的原因

2.1 基因突变

2.2 生长因子信号异常

2.3 营养物质失衡

2.4 能量状态异常

2.5 炎症与应激信号

三、mTOR 信号通路异常与相关疾病

3.1 mTOR 信号通路异常与肿瘤

3.2 mTOR 信号通路异常与神经系统疾病

3.2.1 自闭症谱系障碍（ASD）

3.2.2 神经退行性疾病

3.3 mTOR 信号通路异常与代谢性疾病

3.3.1 肥胖与胰岛素抵抗

3.3.2 糖尿病

3.4 mTOR 信号通路异常与心血管疾病

四、针对 mTOR 信号通路异常的治疗策略

4.1 mTOR 抑制剂的应用

五、结论

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摘要

关键词

二、mTOR 信号通路异常的原因

2.1 基因突变

2.2 生长因子信号异常

2.3 营养物质失衡

2.4 能量状态异常

2.5 炎症与应激信号

三、mTOR 信号通路异常与相关疾病

3.1 mTOR 信号通路异常与肿瘤

3.2 mTOR 信号通路异常与神经系统疾病

3.2.1 自闭症谱系障碍（ASD）

3.2.2 神经退行性疾病

3.3 mTOR 信号通路异常与代谢性疾病

3.3.1 肥胖与胰岛素抵抗

3.3.2 糖尿病

3.4 mTOR 信号通路异常与心血管疾病

四、针对 mTOR 信号通路异常的治疗策略

4.1 mTOR 抑制剂的应用

五、结论

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