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免疫检查点抑制剂在恶性淋巴瘤中的治疗原则

2019-06-19作者：论坛报琪琪经验

血液肿瘤支持护理和治疗的相关问题淋巴瘤

免疫检查点抑制剂提高了恶性淋巴瘤治疗疗效

目前研究结果显示，PD-1单抗的确明显提高了霍奇金淋巴瘤(HL)，NKT淋巴瘤(NKTCL)和原发纵膈大B淋巴瘤(PMBCL)的远期疗效。其中，在HL中的应用经验最丰富，KN-013研究报道了帕博利珠单抗治疗复发难治HL的单药客观缓解率（ORR）高达69%，完全缓解率（CR）达22.4%，中位起效时间为2.8个月，同类药物纳武利尤单抗治疗HL的总体ORR同样为69%，CR率为16%，对于既往未使用Brentuximab Vedotin的患者，CR率高达29%，CR后持续缓解时间达20个月。而在KN-170研究中，29例PMBCL在帕博利珠单抗治疗后，ORR达 41%，CR达12%。近年亦有帕博利珠单抗复发难治NKTCL的初步探索，7例患者均缓解，并且CR高，缓解期较长，值得进一步探索。尽管PD-1单抗抗肿瘤效果值得肯定，但目前尚缺乏稳定的疗效预测生物标志物。例如，比较公认的免疫治疗相关标志物，包括PD-L1、TMB（肿瘤突变负荷）、MSI-H（肿瘤微卫星不稳定性）以及TIL（肿瘤浸润细胞）等等。一些研究提示PD-L1的表达水平与临床PD-1单抗疗效正相关，现HL中PD-L1表达上调是由于9p24.1基因扩增，可导致肿瘤细胞PD-L1、PD-L2的表达上调，亦可通过激活EBV编码基因上调PD-L1。但目前PD-L1抗体众多，不同厂家的抗体缺乏统一性，病理医生阅片水平也参差不齐，普遍认为相关性并不肯定。目前美国美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，推荐PD-1单抗帕博利珠单抗、纳武利尤单抗应用于HL，NKTCL和淋巴瘤的二线以上治疗，在DLBCL中仅推荐帕博利珠单抗应用，而恶性淋巴瘤治疗中，临床无须常规检测免疫相关标志物。

免疫治疗进入联合治疗时代

目前，PD-1单抗逐渐进入与其他靶向治疗或化疗的联合治疗时代，如非小细胞肺癌（NSCLC）中一线PD-1单抗联合化疗较传统化疗有明显生存获益（KN-189，ORR 47.6% vs18.9%；中位PFS：8.9月vs 4.9月），化疗既可抑制Treg、Breg细胞、发挥促进肿瘤释放癌抗原，激活天然免疫，调节细胞因子等促进肿瘤免疫应答的积极作用，又有降低效应T细胞功能、降低T淋巴细胞数量的消极作用，联合PD-1单抗可避免因化疗而削弱的抗肿瘤免疫反应，促进积极的免疫应答，值得借鉴。

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