钱永兵 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科副主任医师

美国匹兹堡大学医学中心访问学者

上海市医学会器官移植分会青年委员

上海市医学会营养学分会委员

中华医学会器官移植分会基础学组委员

中国医师协会外科医师分会器官移植围手术期管理委员会委员

中国研究型医院学会加速康复外科专业委员会肝脏移植学组委员

钱永兵教授：肝衰竭肝移植手术适应证包括病毒、药物等各种原因所致的急性、慢性、慢加急性肝衰竭，经积极内科和人工肝治疗效果欠佳时应考虑肝移植。肝移植禁忌症主要是肝脏以外的器官功能衰竭或严重感染，一是循环功能，血压不稳定需中等剂量以上去甲肾上腺素维持者；二是呼吸系统，严重的呼吸衰竭需高强度通气支持患者；三是中枢神经系统，脑水肿并发脑疝患者；四是持续发热超过39℃或者脓毒症时使用有效抗感染小于72小时的患者，需延迟移植手术。肝移植术后并发症包括手术相关并发症与非手术相关并发症。手术相关并发症住院包括术后出血、胆漏及血管并发症等，其中血管并发症包括肝动脉血栓形成、门静脉栓塞等；非手术相关并发症以感染、急性肾衰竭和神经系统并发症最为常见。

钱永兵教授：感染是肝衰竭肝移植术后常见并发症，肝衰竭患者由于免疫机制受损，肠道菌群紊乱，细菌移位等原因，容易使机体继发细菌及真菌感染。感染相关因素包括以下三类，一是术前相关因素，MELD评分大于30分、营养不良、糖尿病、隐性病毒感染；二是术中相关因素，手术时间延长，输血量增加，腹腔出血，胆肠吻合；三是术后相关因素，肾功能衰竭、二次肝移植、再次剖腹探查、使用免疫抑制剂等。最常见的继发感染部位是肺部感染、腹腔感染、尿路感染、胆道感染以及血流感染。其中，肺部感染发生率极高，且大部分属于院内获得性肺炎；腹腔感染是常继发腹腔积液、胆漏、肠漏等原因的感染；尿路感染中革兰阴性杆菌感染常见，球菌感染较少见；胆道感染中革兰阴性细菌感染最常见，其次是厌氧菌，球菌感染最少。感染中最常见的病原体是细菌，其中革兰阴性杆菌为主，如大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌等。革兰阳性菌感染以金黄色葡萄球菌和肠球菌为主。真菌感染以条件致病的念珠菌和侵袭性曲霉菌感染为主。

钱永兵教授：肝脏移植术后真菌感染诊疗与一般感染诊疗流程类似，但在治疗方面更加积极。一旦发生感染，应首先根据当地流行病学，患者罹患感染的部位，以及患者免疫状态，影像学特征，给予抢先治疗，同时优化免疫抑制剂使用。在抢先治疗的同时，在不增加排斥反应风险的基础上，降低免疫抑制剂使用强度，及时寻找病原学。在明确诊断后，根据病原学检测及药物敏感试验结果调整用药。

侵袭性真菌感染的确诊非常困难，往往需要侵入性操作。高分辨CT将有助于感染病原的鉴别，早期肺曲霉菌感染患者通常表现为肺纹理增粗、紊乱、晕轮征；后期出现新月体征以及以胸膜为基底的多发楔形阴影，可有空洞形成，空洞内可以出现团状阴影，随体位改变移动；支气管内可见囊状扩张及管壁增厚如戒指征和轨道征。实验室诊断也可为侵袭性真菌感染提供帮助，如曲霉半乳甘露聚糖、β-Ｄ-葡聚糖可辅助性诊断侵袭性曲霉菌的感染。特异性PCR亦可用于曲霉菌的检测，二代测序对于疑难危重的感染患者具有较大的临床意义，提供辅助的病原学依据。此外，临床上培养及分离真菌，并行菌种鉴定是确诊侵袭性真菌感染的金标准。但是，考虑到肝移植术后若并发侵袭性真菌感染，病死率高，致病菌的培养及鉴定耗时较长，故对于疑似真菌感染，肺部影像学提示或常规抗细菌治疗不佳的患者，应考虑抢先抗真菌治疗，争取治疗的最佳时机，以提高肝移植术后患者生存率。

抗真菌治疗主要针对念珠菌和曲霉菌两类，念珠菌治疗一般为2周，曲霉素治疗需要8-12周，停药标准为整体症状改善及影像学病灶消失。目前抗真菌药物主要分为四类：唑类、棘白菌素类、多烯类、嘧啶类似物。需注意的是，抗真菌药物大多存在肝或肾毒性、抗真菌谱不一、药物相互作用等药代动力学弊端。其中，唑类药物抗菌谱广、抗菌效力强，但与免疫抑制剂如钙调蛋白抑制剂、mTOR抑制剂药物相互作用较大，通常他克莫司减量至原剂量的1/3，环孢素减量至2/3，禁忌与雷帕霉素合用；棘白菌素类对念珠菌表现出良好的杀菌活性。此外，耐药菌株的出现使得新药物的研发迫在眉睫，特别是具有靶向针对真菌功能蛋白、脂类及菌体细胞壁合成的药物。

钱永兵教授：我分享一例肝移植术后真菌感染病例，供读者讨论。 患者，女性，38 岁，因“慢加急性肝衰竭、自身免疫性肝炎、慢性乙肝病毒性肝炎”，术前 1 天评估MELD评分37分，术后给予舒普深、卡泊芬净、更昔洛韦等联合抗感染；抗排斥方案为巴利昔单抗20mg诱导，甲泼尼龙+麦考酚钠维持。术后第5 天转至普通病房。术后第7天高热，呼吸窘迫，体温39℃，心率120次/分，血压109/65 mmHg；WBC 12×10⁹/ L，CRP 4mg/ L，PCT 3.12ng /ml，真菌-ᵦ-试验 333pg /ml，血半乳甘露聚糖（GM）试验 1.68，肺泡灌洗液 GM 试验 2.41，隐球菌荚膜抗原及 T-SPOT 试验阴性；肺部 CT 显示双肺多发片状渗出，右下肺实变伴胸腔积液；气管镜检查提示双肺可见大量淡血性分泌物，真菌荧光染色显示鹿角样锐角分支的有隔菌丝，考虑烟曲霉感染。即给予伏立康唑首剂负荷剂量400mg，随后200mg/天 q12h静滴。经过2周的伏立康唑静脉治疗后，患者肺部病灶明显吸收，继续序贯口服伏立康唑治疗。

对上述病例诊疗过程总结可发现：肝衰竭肝移植术后并发曲霉感染的患者经过有效的积极抗真菌治疗后，预后良好；但是对肝衰竭患者合并术前肺部曲霉感染，一般不推荐行肝移植治疗；但如果术前经过1-2周以上的有效抗真菌治疗，病灶稳定且局限，无发热，可考虑行抢救性肝移植；术后继续维持抗真菌治疗，同时降低免疫抑制强度。该类患者术后播散性侵袭性曲霉病风险较高，应进行多学科讨论共同制定个体化治疗方案。