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新程已启，知往鉴今。当时间迈向2025年的末尾，中国医学论坛报特别策划“创新·突破·引领丨2025肿瘤领域进展名家盘点”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2025年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
本期，我们非常荣幸邀请到浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授，为我们梳理dMMR/MSI-H型结直肠癌治疗领域的最新突破，剖析当前面临的临床挑战，并分享团队在前沿转化与临床研究方面的布局。
对于dMMR/MSI-H型结直肠癌，今年无论是在辅助治疗领域还是晚期治疗领域，均取得了重要进展。首先，在辅助治疗方面，ATOMIC研究结果的公布，为Ⅲ期dMMR患者术后辅助治疗策略提供了明确依据。该研究将患者分为两组：一组接受12个周期标准辅助化疗，另一组在此基础上联合一年阿替利珠单抗。结果显示，联合免疫治疗组3年无病生存（DFS）率提升近10个百分点，且几乎所有亚组均显示出从阿替利珠单抗中获益。基于此，NCCN指南已迅速更新，预计明年CSCO指南也将相应调整。
然而，对于dMMR患者围手术期免疫治疗的最佳时机——即置于术前还是术后，仍是临床面临的新问题。ATOMIC研究证实了术后辅助免疫联合化疗的疗效，但多项术前新辅助免疫治疗研究显示，dMMR患者接受新辅助免疫治疗后PCR率显著，且3年DFS结果更为突出。NICHE2研究中纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗后，其3年DFS率可达100%，而ATOMIC研究中仅为86%。这引发我们进一步思考，dMMR患者围手术期免疫治疗应如何布局？个人认为，所有初诊肠癌患者均应第一时间明确MMR状态，并据此制定个体化治疗策略。
在晚期治疗领域，今年CheckMate 8HW研究的数据公布具有重要意义。自2020年KEYNOTE-177研究确立免疫治疗在晚期dMMR/MSI-H患者中的优先地位后，CheckMate 8HW进一步夯实了这一原则。研究表明，无论是免疫单药还是双免联合治疗，相比标准化疗均具有绝对优势。同时，该研究也对比了单免与双免的疗效差异：单药组ORR约61%，PD率约16%，中位PFS期达60.8个月；双免组ORR超过70%，PD率降至11%，中位PFS期和中位OS期均尚未达到。
尽管免疫治疗为dMMR/MSI-H患者带来了显著生存获益，但并非所有患者均需要采用双免方案。亚组分析显示，部分患者如左半原发、PD-L1表达≥1%、林奇综合征相关以及RAS/BRAF野生型等，单药治疗已能取得良好效果，因此，在临床决策中需综合考虑不良反应、经济负担等因素，为部分亚组患者选择单药治疗。
目前，晚期dMMR领域仍有一项重要研究正在进行，旨在探索在免疫治疗基础上联合传统化疗及抗血管生成药物是否能够进一步提升疗效。该研究自2017年启动，期待其结果的正式公布。
同时，尽管免疫治疗总体有效，但仍存在原发耐药现象。KEYNOTE-177中帕博利珠单抗单药一线治疗PD率约29%，CheckMate 8HW中单免组为16%、双免组为11%，提示部分dMMR患者对免疫治疗反应不佳。如何识别并克服这类耐药，是未来面临的重要挑战。除通过双免疫或联合抗血管治疗等药物策略外，多学科协作也至关重要。团队近期汇报的一例典型原发耐药患者，正是通过外科减瘤降低肿瘤负荷后，才使后续免疫联合治疗生效，最终达到疾病稳定。当前，团队正通过对免疫疗效良好与超进展患者的对比分析，筛选可能与耐药相关的候选基因，以期为临床识别耐药人群提供依据。
团队长期聚焦结直肠癌领域，系统开展基础、转化与临床研究。目前主要推进的部分临床研究方向如下。
针对晚期一线pMMR且KRAS突变型患者，开展CAPOX方案联合贝伐珠单抗及信迪利单抗的Ⅲ期研究，已于今年完成全国20多家中心共446例患者入组，目前处于生存随访阶段。
G12C方面，团队正在负责Fulzerasib在中国结直肠癌的临床试验，今年已公布初步数据。后续计划探索其与其他药物的联合方案，并推动其向一线或二线治疗前移，以提升疗效。相关研究已逐步展开。
整理丨中国医学论坛报 桂晶晶
审阅丨浙江大学医学院附属第二医院 袁瑛
肿瘤内科主任，教授，主任医师，博士生导师
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
第一届中国肿瘤青年科学家奖（2016年）
第三届国之名医优秀风范奖（2019年）
浙江省医学会肿瘤分会候任主任委员
浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）常务理事
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会副主任委员
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